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卵巢早衰的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，從根本上修復(fù)卵巢早衰患者的卵巢功能，解決其生育問題是生殖醫(yī)學(xué)的難點(diǎn)。近年來，臨床研究人員使用細(xì)胞療法治療卵巢早衰，取得一定的效果。 

示意圖

卵巢早衰指女性在 40 歲前發(fā)生卵巢功能衰竭,出現(xiàn)原發(fā)性或者繼發(fā)性閉經(jīng),伴有促性腺激素水 平升高和雌激素水平降低,以及圍絕經(jīng)期表現(xiàn)等, 被認(rèn)為是早發(fā)性卵巢功能不全 ( POI) 中病情最嚴(yán)重的亞型。 

全球 40 歲以下的女性人群中,約 1% 受卵巢早衰困擾。卵巢早衰是導(dǎo)致女性不孕的重要疾病之一，其病因包括染色體異常、放化療損傷、卵巢手術(shù)操作史、代謝異 常、免疫調(diào)節(jié)異常、氧化應(yīng)激、環(huán)境因素等，目前最常見的治療方法為補(bǔ)充激素治療，但是該方法無法解決患者的生育問題,還導(dǎo)致部分患者乳腺癌等 疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

其他方法包括心理支持、脫氫表雄酮、輔酶 Q、褪黑素、免疫治療以及改善生活 方式等,但均不能從根本上修復(fù)卵巢功能,常需要借助贈卵來解決患者生育問題。近年來，臨床研究人員使用以干細(xì)胞為核心的細(xì)胞療法治療卵巢早衰及 POI, 取得一定療效。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC） 是來源于中胚層中具有多向分化潛能的成體干細(xì)胞,最早被發(fā)現(xiàn)于骨髓中，具有多向分化、造血支持、低免疫原性、旁分泌及“ 歸巢” 等特 點(diǎn)，可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、 神經(jīng)細(xì)胞和生殖細(xì)胞等。

MSC 治療卵巢早衰的機(jī)制主要有：

(1)在添加各類生長因子例如視黃酸、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 4、骨形態(tài)發(fā)生蛋白 8b 及轉(zhuǎn)錄生長因 子 β1 共培養(yǎng)條件下，MSC 可分化成生殖樣細(xì)胞 。研究發(fā)現(xiàn), 移植間充質(zhì)干細(xì)胞可歸巢至受損部位, 其可分化成為新的顆粒細(xì)胞或者具有分泌營養(yǎng)功能 的生殖細(xì)胞，而不是卵母細(xì)胞，但是 MSC 可能參與了卵母細(xì)胞的修復(fù)和合成；

(2) MSC 通過上調(diào) B 淋巴細(xì)胞瘤 2 ,下調(diào) B 淋巴細(xì)胞瘤 2 相關(guān) X 蛋白、 半胱氨酸蛋白酶 3和半胱氨酸蛋白酶 9 的表達(dá)，減少顆粒細(xì)胞的凋亡;

(3) MSC 旁分泌各種細(xì)胞生長因子如血管內(nèi)皮生長因子、肝細(xì)胞生長因子 1、 成纖維細(xì)胞生長因子 2、轉(zhuǎn)化生長因子 β 等,與細(xì)胞 的存活、增殖、遷移以及血管的形成等有關(guān) ;

(4)MSC 可促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 淋巴細(xì)胞的分化而在免疫 抑制中發(fā)揮重要作用 ;

(5) MSC 有助于卵巢抗氧 化、抗纖維化。 

研究表明,MSC 具有向損傷組織 遷移并定植(即“歸巢”)的特點(diǎn),“歸巢”后可修復(fù)組織功能，靜脈注射和卵巢原位注射 MSC 均能 修復(fù)卵巢早衰所致的內(nèi)分泌紊亂。

MSC移植恢復(fù)排卵并自然受孕分娩 1 名健康嬰兒

臍帶血內(nèi)含有胎兒生長發(fā)育期間產(chǎn)生的多種未成熟細(xì)胞，人臍帶間充質(zhì)干 細(xì)胞(HUC-MSC)主要來源于臍帶組織或臍帶血，取材方便，對供者無不利影響，便于保存，道德倫理限制性小，且與輸注干細(xì)胞相關(guān)的病毒和病原微生物感染率遠(yuǎn)低于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSC）。

HUC-MSC 低表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ,不表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ，因此 具有低免疫原性。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院的臨床研究人員在行業(yè)國際期刊Sci China Life Sci. 上發(fā)表了題為Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility（移植UC-MSCs激活長期不孕的卵巢早衰患者休眠卵巢中的卵泡）的臨床研究報(bào)告。

該報(bào)告指出，卵巢早衰是一種難治性疾病，臨床治療的目標(biāo)是恢復(fù)生育能力。在這項(xiàng)研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過FOXO3a和FOXO1的磷酸化在體外激活原始卵泡。

膠原蛋白/UC-MSCs移植到卵巢早衰患者的卵巢挽救了卵巢的整體功能，證據(jù)是雌二醇濃度升高，卵泡發(fā)育改善，竇卵泡數(shù)量增加。移植膠原/UC-MSCs或UC-MSCs后，卵巢早衰的婦女獲得了成功的臨床妊娠。

在該研究 HUC-MSC 移植 入 6 例卵巢早衰患者,其中有 1 例在術(shù)后 1 個(gè)月開始 恢復(fù)排卵,并自然受孕分娩 1 名健康嬰兒。總之，膠原/UC-MSC移植可能為POF提供一種有效的治療方法。