煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + ) 在人體生理學(xué)中的重要性已得到廣泛認(rèn)可。作為 NAD+人們認(rèn)為人體皮膚、血液、肝臟、肌肉和大腦中的 NAD 濃度會(huì)隨著年齡的增長而降低，因此需要尋找增加 NAD 的方法+狀態(tài)可能會(huì)影響衰老過程和相關(guān)的代謝后遺癥。煙酰胺單核苷酸 (NMN) 是 NAD +生物合成的前體，體外/體內(nèi)研究表明補(bǔ)充 NMN 可以增加 NAD+濃度并可以減輕與衰老相關(guān)的疾病，如氧化應(yīng)激、DNA 損傷、神經(jīng)退行性和炎癥反應(yīng)。由于這些發(fā)現(xiàn)，NMN 作為抗衰老保健品的推廣受到了歡迎；然而，由于大多數(shù)評(píng)估 NMN 效果的研究都是在細(xì)胞或動(dòng)物模型中進(jìn)行的，因此人們?nèi)匀粨?dān)心補(bǔ)充 NMN 對(duì)人類的安全性和生理影響。盡管如此，十幾項(xiàng)補(bǔ)充 NMN 的人體臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。
隨著出生率下降和預(yù)期壽命延長，全球人口構(gòu)成正在發(fā)生巨大變化；特別是60歲以上的公民比例快速增長。
例如，2019年，全球60歲以上人口為10億；到2050年，預(yù)計(jì)將達(dá)到21億，占世界人口的五分之一。
衰老是許多人類慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素；此外，高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病等多種與年齡相關(guān)的疾病以及多種心腦血管疾病的發(fā)病率急劇上升，給全球帶來沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
這種現(xiàn)象，加上人類對(duì)更好的健康和更長的壽命的渴望，創(chuàng)造了對(duì)抗衰老（改善晚年健康的預(yù)防方法）產(chǎn)品的巨大需求。在眾多的抗衰老保健品中，煙酰胺單核苷酸（NMN）作為一種抗衰老產(chǎn)品，近十年來在北美、歐洲和中國引起了極大的關(guān)注。NMN也作為膳食補(bǔ)充劑被廣泛應(yīng)用于化妝品中。
然而，2022年11月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布禁止β-NMN作為保健補(bǔ)充劑。Metro International Biotech LLC 合成了一種名為 MIB-626 的 β-NMN 專有形式，目前正在將其開發(fā)為一種新藥。
根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，F(xiàn)DA 得出結(jié)論：“NMN 被授權(quán)作為新藥進(jìn)行調(diào)查（在補(bǔ)充劑中合法銷售之前），并且是已開展并公開的大量臨床調(diào)查的對(duì)象?！?這一發(fā)現(xiàn)具有排除 NMN 作為膳食補(bǔ)充劑的效果。
這引起了 NMN 制造商和消費(fèi)者的擔(dān)憂，導(dǎo)致天然產(chǎn)品協(xié)會(huì)和美國自然健康聯(lián)盟向 FDA 提交了有關(guān) NMN 的公民請(qǐng)?jiān)笗⒁笤诿绹鴩鴷?huì)舉行公開聽證會(huì)，以澄清該機(jī)構(gòu)對(duì) NMN 的立場(chǎng)。NMN 在膳食補(bǔ)充劑中的應(yīng)用。這些事件將如何影響 NMN 未來的消費(fèi)市場(chǎng)還有待觀察。
NMN 是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD + )的主要前體，是重要細(xì)胞生理活動(dòng)（如新陳代謝、細(xì)胞死亡、衰老、DNA 修復(fù)、基因表達(dá)和神經(jīng)炎癥）必需的輔酶。
大約一個(gè)世紀(jì)前，科學(xué)家Conrad Elvehjem 首次確立了 NAD + 與健康之間的聯(lián)系，他于 1937 年發(fā)現(xiàn)糙皮?。ㄒ园V呆、皮炎和腹瀉為特征）是由飲食中缺乏煙酸（NAD +前體）引起的。
事實(shí)證明，NAD +及其還原形式 NADH 是所有生命形式細(xì)胞代謝過程的關(guān)鍵，必須保持適當(dāng)?shù)谋壤ǚQ為 NAD +狀態(tài)）。
為了預(yù)防糙皮病，NAD +合成的每日需求可以通過從食物中攝入色氨酸 (TRP) 或煙酸來滿足。后來據(jù)報(bào)道，NAD +耗竭與衰老和多種與年齡相關(guān)的疾病密切相關(guān)，包括各種代謝性疾病和認(rèn)知能力下降。
此外，研究表明，NAD +濃度（在肝臟和白色脂肪組織中）在營養(yǎng)條件受到干擾的情況下會(huì)降低。
例如，高脂肪或高糖飲食會(huì)導(dǎo)致能量超載，最終導(dǎo)致 NAD + /NADH 比率降低（肝臟中）和 NAD +濃度降低（C2C12 肌管中）。此類飲食會(huì)導(dǎo)致血糖、胰島素水平和活性氧形成增加，從而引發(fā)氧化損傷和餐后氧化應(yīng)激。因此，維持正常的NAD +狀態(tài)對(duì)健康很重要，而能夠調(diào)節(jié)NAD +狀態(tài)的方法，例如營養(yǎng)干預(yù)，可能是對(duì)抗衰老和代謝疾病的策略。
事實(shí)上，已經(jīng)表明，熱量限制通過激活 NAMPT（煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，在 NAD +補(bǔ)救途徑中將煙酰胺 [NAM] 轉(zhuǎn)化為 NAD +）的表達(dá)來增加 NAD +生物利用度，而它會(huì)降低 NADH 水平，激活 Sirtuins 以延長酵母的壽命。
最近，研究表明，給予NMN 和煙酰胺核苷 (NR) 等NAD +前體（也存在于牛奶、肉類和蔬菜等天然食品中）可以增加人體血液和組織中的NAD +濃度。表明調(diào)節(jié) NAD +代謝可以成為營養(yǎng)干預(yù)的實(shí)用目標(biāo)。
然而，應(yīng)該記住，雖然 NAD +狀態(tài)和濃度，但術(shù)語和解釋是微妙且復(fù)雜的，因?yàn)槠湟?，?duì)于“高”與“足夠”與“低”相比，沒有一致的標(biāo)準(zhǔn)NAD +濃度與影響細(xì)胞特異性途徑的濃度相關(guān)；其二濃度可能因組織、物種、甚至亞細(xì)胞池內(nèi)的不同而不同。
因此，在許多研究中，測(cè)量了血液或組織中的NAD +濃度，并且此類測(cè)量結(jié)果可能是也可能不是NAD +狀態(tài)的指標(biāo)。NAD +狀態(tài)的唯一經(jīng)過驗(yàn)證的替代生物標(biāo)志物是 NAD +代謝的尿液標(biāo)志物，例如甲基化 NAM，它可以預(yù)測(cè)糙皮病。
相反，血液和/或組織 NAD +濃度是否可以預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)或易感性尚未確定。同樣，通過補(bǔ)充 NMN（或其他前體）補(bǔ)充血液或組織 NAD +是否會(huì)直接改變普通人群中疾病、功能障礙或毒性的風(fēng)險(xiǎn)仍有待確定。
盡管如此，作為近年來新興的抗衰老產(chǎn)品，細(xì)胞和動(dòng)物研究以及臨床試驗(yàn)取得的令人印象深刻的結(jié)果正在加速市場(chǎng)的發(fā)展。NMN 補(bǔ)充劑的生長。在動(dòng)物研究中，越來越多的證據(jù)證明，補(bǔ)充 NMN 可以恢復(fù) NAD +濃度（在肝臟、白色脂肪組織、骨骼肌和初級(jí)胰島中），從而延緩衰老過程并預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病。然而，NMN 對(duì)人體的抗衰老作用（使用預(yù)防方法改善晚年健康的效果）的明確證據(jù)仍然很少。
迄今為止發(fā)表的大多數(shù)臨床前模型和臨床研究都表明，補(bǔ)充 NAD +前體是治療與 NAD +代謝嚴(yán)重受損相關(guān)的組織功能障礙的一種手段。然而，通過飲食或補(bǔ)充 NAD +前體來維持正常的 NAD +狀態(tài)是否可以延緩與年齡相關(guān)的功能衰退并降低一般人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)仍有待明確。對(duì)健康志愿者進(jìn)行了多項(xiàng) NMN 臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明 NMN 提高了運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練期間的有氧能力 ，提高了 30 秒椅子站立測(cè)試和步行速度期間的肌肉力量和表現(xiàn) ，降低了血壓，脈壓和血糖，并增加PBMC 的端粒長度。總體而言，現(xiàn)在斷言補(bǔ)充 NAD +是否會(huì)延緩與年齡相關(guān)的功能衰退并降低普通人群患病風(fēng)險(xiǎn)還為時(shí)過早，因?yàn)樯形磳?duì)大量人群進(jìn)行長期研究。
有趣的是，作為FDA禁令執(zhí)行之前抗衰老市場(chǎng)就存在的事實(shí)，NMN是抗衰老消費(fèi)市場(chǎng)的主導(dǎo)產(chǎn)品。例如，在亞馬遜網(wǎng)站上搜索“NMN”，會(huì)返回 6 個(gè)頁面（每頁包含 60 個(gè)列表）各種品牌的 NMN 產(chǎn)品；排除一些重復(fù)或不準(zhǔn)確的列表后，總數(shù)仍接近 300 個(gè)。
相比之下，搜索“NA”顯示大約 40 個(gè)品牌，“NAM”顯示約 20 個(gè)品牌，“NR”僅顯示 4 個(gè)品牌（搜索在 26 個(gè)品牌上進(jìn)行，2023 年 1 月）。
理論上，NR和NMN都可以提高NAD +濃度，使它們?cè)谙M(fèi)市場(chǎng)上具有同等的競(jìng)爭(zhēng)力。然而，從生物化學(xué)家的角度來看，NR比NMN更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榧?xì)胞不能直接吸收NMN，而NMN在進(jìn)入細(xì)胞之前必須轉(zhuǎn)化為NR。
因此，從外行人的角度來看，這種市場(chǎng)異常可能歸因于NMN是NAD +生物合成途徑中更直接的前體。這種錯(cuò)覺可能受到制造商的進(jìn)一步煽動(dòng)，導(dǎo)致 NMN 向消費(fèi)者大肆宣傳和銷售，從而導(dǎo)致與其他 NAD +前體相比，更多的人接觸 NMN 。因此，NMN的效果和安全性問題應(yīng)受到更多關(guān)注。
盡管 NMN 已在細(xì)胞和動(dòng)物模型中證明了抗衰老特性，但仍迫切需要進(jìn)行額外的臨床試驗(yàn)來確定其在人體中的安全性和有效性。鑒于 NMN 作為近年來最暢銷的抗衰老產(chǎn)品的地位，NMN 的人體臨床試驗(yàn)引起了相當(dāng)大的興趣。迄今為止，已發(fā)表 10 項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，另有 13 項(xiàng)已完成但未發(fā)表的試驗(yàn)和 11 項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)。
最后，需要考慮的一個(gè)重要問題是市場(chǎng)上圍繞 NMN 的過度炒作。例如，一些人將 NMN 吹捧為皮膚衰老的解決方案，雖然最近的一項(xiàng)研究在小鼠身上顯示出有希望的結(jié)果，但在得出其對(duì)人類有效性的結(jié)論之前還需要進(jìn)一步的研究。
另一項(xiàng)研究表明，NMN 通過下調(diào)黑素生成相關(guān)受體的信號(hào)傳導(dǎo)來減少衰老黑素細(xì)胞的黑素生成。然而，通過口服或外部 NMN 干預(yù)來檢驗(yàn)皮膚抗衰老效果的人體臨床試驗(yàn)尚未獲得任何結(jié)果。
此外，眾所周知，NMN 由于其高水溶性而無法直接穿過皮膚屏障。然而，許多NMN護(hù)膚品，包括精華液、面膜、保濕水、防曬霜等，都在廣泛銷售。因此，迫切需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)來確定NMN補(bǔ)充劑在不同方面的效果和安全性，以便更多的人能夠?qū)崿F(xiàn)其潛在的益處。
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