作者簡介:竇梅,女,博士,研究方向:營養(yǎng)與慢性病。審者簡介:馬愛國,男,教授,研究方向:營養(yǎng)流行病學。基金項目:國家自然科學基金(30872103); 中國營養(yǎng)學會營養(yǎng)科研基金(CNA2007-6)
胰島素抵抗是正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。單位濃度的胰島素其細胞效應減弱,組織對胰島素的敏感性下降,代償性引起胰島β細胞分泌胰島素增加,從而產(chǎn)生高胰島素血癥。其實質為胰島素介導的細胞糖代謝能力的減低。在胰島素抵抗初期,機體通過代償性胰島素分泌增多可以維持血糖在正常水平,隨著胰腺β細胞功能減退,當不能再產(chǎn)生足夠的胰島素以增強胰島素敏感性時,葡萄糖穩(wěn)態(tài)遭到破壞,就會出現(xiàn)葡萄糖耐量減低,以致2型糖尿病的發(fā)生。發(fā)生胰島素抵抗的主要部位是依賴胰島素的葡萄糖利用器官,如骨骼肌、肝臟、脂肪組織。
胰島素抵抗是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果,以多個水平的缺陷為特征。其中環(huán)境因素包括肥胖、久坐和衰老等。
絕大多數(shù)胰島素抵抗是胰島素和胰島素受體結合后信號傳導過程發(fā)生障礙的結果,主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、胰島素信號傳導的異常、葡萄糖轉運減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等。
引起胰島素抵抗的主要原因及機制
（一）肥胖
肥胖引起的胰島素抵抗以抑制肝臟葡萄糖輸出和促進脂肪組織和肌肉葡萄糖攝取的胰島素功能受損為特點。脂肪組織的大量積聚誘發(fā)了系統(tǒng)的胰島素抵抗,包括內分泌失調、炎癥等。由肥胖引起的胰島素抵抗主要原因及機制如下：
1 游離脂肪酸：
脂肪組織的功能絕不僅僅是儲存中性脂肪、儲存和供應能量、調節(jié)體溫等,它還是一個代謝十分活躍的內分泌器官,能分泌數(shù)10種脂肪細胞因子和蛋白質因子,對身體各系統(tǒng)和組織有重要的調節(jié)作用。脂肪組織內分泌功能失調是肥胖導致糖尿病的重要原因。如肥胖者尤其是腹部肥胖者脂肪組織增加后更趨向于脂肪分解代謝,造成血漿游離脂肪酸(FFA)水平增高和細胞內脂質積聚。增高的FFA可以通過活化蛋白激酶如蛋白激酶K(PKK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、核因子-κB(NF-κB)、核因子-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)等使胰島素受體底物(IRS)的絲氨酸殘基磷酸化作用增強,引起胰島素受體底物（IRS）功能障礙,影響了胰島素介導的葡萄糖轉運,導致糖代謝障礙 [3] 。另外, 游離脂肪酸（FFA）還具有直接抑制葡萄糖刺激的胰島β細胞分泌胰島素的作用。
越來越多的研究認為脂肪組織是胰島素抵抗產(chǎn)生的始發(fā)部位。
一方面循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）升高使脂質過度沉積,導致脂肪細胞體積增大并伴有數(shù)目增多,另一方面增大的脂肪細胞通過分泌一系列激素和細胞因子,如游離脂肪酸（FFA）、血漿纖溶酶原活化抑制劑、TNF-α、IL-6及瘦素等,引起或加重胰島素抵抗。內臟脂肪分解形成游離脂肪酸（FFA）的能力明顯高于其他部位的脂肪組織,內臟甘油三酯(TG)儲存增加時,經(jīng)過門靜脈輸送到肝臟的游離脂肪酸（FFA）增加。游離脂肪酸（FFA）升高能降低胰島素在肝臟中的作用,減少胰島素的清除,導致肝臟胰島素抵抗。
骨骼肌是2型糖尿病胰島素抵抗發(fā)生的主要部位。脂毒性參與了肌肉組織胰島素抵抗的病理生理過程,FFA水平升高通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)抑制肌肉組織對胰島素介導的葡萄糖攝取量。FFA可在胰島素信號傳導的多個位點抑制胰島素信號傳遞,降低骨骼肌對胰島素的敏感性,引起骨骼肌胰島素抵抗和糖代謝障礙,如通過PKC通路使IRS-1的絲蘇氨酸位點磷酸化,降低IRS-1相關的PI3-K活性;減少GLUT-4的轉位和或與胞漿的融合等,抑制葡萄糖轉運而誘發(fā)胰島素抵抗。
2 炎癥反應：
研究表明,肥胖作為糖尿病的主要危險因素是一種慢性炎癥狀態(tài)。肥胖使體內脂肪蓄積、脂肪細胞體積增大,引起了釋放入血循環(huán)中的FFA增多和到達脂肪細胞的氧量減少,二者共同作用誘導了脂肪細胞中缺氧誘導因子(HIF-1)及下游目的基因的激活和內質網(wǎng)應激。由此導致了脂肪細胞的死亡和特異性的炎癥反應,包括促炎癥反應因子如TNF-α、IL-6、C反應蛋白生成和釋放增多等,通過胰島素干擾信號傳導通路引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素抵抗 。
促炎癥反應因子TNF-α——是將炎癥和胰島素功能聯(lián)系起來的第一個致炎因子。研究表明,脂肪源性的TNF-α生成增多對肥胖人群胰島素抵抗的產(chǎn)生有著重要的影響TNF-α可以通過直接或間接等多種途徑影響胰島素功能。直接途徑包括誘導IRS-1絲氨酸磷酸化、下調IRS-1的表達 ,及降低GLUT-4的數(shù)目等。 促炎癥反應因子TNF-α還可以通過多種方式間接誘導胰島素抵抗。其中最重要的就是通過刺激經(jīng)多種途徑激活的MAPK介導的脂肪細胞脂解作用,升高血液中 FFA水平。Gasic等發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動物,TNF-α誘導的Gi蛋白減少是引起脂解作用的最重要的機制。在人類,脂滴包被蛋白(perilipin)磷酸化水平升高和表達下降是TNF-α引起脂解效應的主要因素 。TNF-α還可以通過誘導IL-6的生成 ,抑制加快血液中脂肪分解速度的adiponektin的合成 ,降低機體對胰島素的敏感性。另外,促炎癥反應因子TNF-α還可以通過引起脂肪組織的慢性炎癥誘導胰島素抵抗。
促炎癥反應因子IL-6 ——脂肪組織是IL-6的主要分泌組織,血液中IL-6的濃度與肥胖、糖耐量減低和胰島素抵抗成正相關 [13] 。IL-6對脂肪細胞和肝細胞的胰島素傳導具有直接作用。在脂肪細胞,IL-6使胰島素受體β亞基和IRS-1的蛋白表達減少,胰島素介導的酪氨酸激酶磷酸化水平及胰島素受體β亞基活性下降,同時通過下調GLUT-4的表達,抑制了胰島素介導的葡萄糖轉運和脂肪形成[14,15] 。在胰島素抵抗人群的脂肪組織中IL-6mRNA表達上升,導致胰島素介導的葡萄糖處理比率下降 [13]。有關IL-6在脂肪細胞胰島素抵抗中的作用目前還存在爭議。如有研究表明,IL-6處理3T3-L1脂肪細胞后,通過提高GLUT-1的內在活性增強了葡萄糖轉運 [16] 。同時也有研究發(fā)現(xiàn),IL-6可以增強靜息狀態(tài)下人骨骼肌細胞的葡萄糖攝取和糖原合成及葡萄糖氧化,其機制與IL-6提高信號轉導物與轉錄激活劑3(STAT3)、AMP活化蛋白激酶K(AMPK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的磷酸化水平有關。
3 脂肪組織的異位蓄積：
隨著肥胖者血液FFA水平和其他脂質的持續(xù)升高,可以導致甘油三酯等在骨骼肌和肝臟等內臟組織的異位蓄積。脂肪在內臟組織的異位蓄積既可以通過甘油三酯循環(huán)和FFA的產(chǎn)生影響胰島素敏感性,也可以通過有害的細胞內途徑如活性氧自由基、線粒體功能障礙或內質網(wǎng)應激產(chǎn)生胰島素抵抗。
（二）氧化應激
高血糖、高血脂可導致線粒體產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS),損壞線粒體功能,引起氧化應激反應。由ROS增多引起的氧化應激在胰島素抵抗和糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。氧化應激引起胰島素抵抗的分子機制為:過多的ROS可以導致絲蘇氨酸激酶(如JNK、IKK、p38-MAPK)的活化 ,這些活化的激酶可以通過大量的靶點直接提高IRS-1和IRS-2絲氨酸磷酸化水平或間接通過NF-κB介導的一系列轉錄事件,使機體對胰島素的敏感性降低從而產(chǎn)生胰島素抵抗。另外,氧化應激還通過抑制PI3-Kp85亞基向質膜的轉運激活、阻止GLUT-4囊泡向質膜的轉運及下調GLUT-4的表達,抑制葡萄糖攝取,引起胰島素抵抗 。氧化應激與脂肪的堆積和血糖升高相互關聯(lián) 。大量文獻證實通過逆轉ROS和抗氧化水平的平衡失調可以改善小鼠和人群的胰島素抵抗狀態(tài),這使得氧化應激作為胰島素抵抗的原因之一已經(jīng)被大家認同。
（三）細胞內在機制
1 胰島素受體底物的磷酸化和脫磷酸化發(fā)生胰島素抵抗的關鍵部位是IRS,與胰島素信號傳導有關的IRS主要是IRS-1和IRS-2。IRS-1表達不足或者磷酸化異常均可導致胰島素抵抗。研究發(fā)現(xiàn),在胰島素抵抗和糖尿病人的脂肪細胞,IRS-1的表達和酪氨酸磷酸化水平均顯著降低 。IRS的表達減少或磷酸化增多使其與胰島素受體的結合能力減弱,對PI3-K的激活作用明顯下降,由此妨礙了胰島素信號傳導通路下游信號的傳導。其他因素,如TNF-α、FFA和細胞應激這些抑制胰島素信號傳導和誘導胰島素抵抗的因素也可以通過激活絲蘇氨酸激酶引起IRS的磷酸化抑制IRS的功能。胰島素抵抗和糖尿病與IRS-1多態(tài)性也存在相互關聯(lián),最常見的是甘氨酸 972 ※精氨酸(Arg972) 。另外,Arg972 與肥胖病人的胰島素敏感性下降也有關系。Arg972 可以抑制胰島素受體的自磷酸化作用,IRS-1Arg972 變異體在培養(yǎng)的細胞可以導致胰島素刺激的PI3-K和Akt活性降低 ,同時抑制葡萄糖的攝取。IRS-2在胰島素抵抗和2型糖尿病中也發(fā)揮著重要作用。敲除IRS-1,保留IRS-2基因的小鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗癥狀,在其分離的骨骼肌和脂肪組織中,胰島素誘導的葡萄糖轉運減少,提示這些組織對胰島素反應的降低與體內的抵抗狀態(tài)相關,但由于β細胞代償性分泌增強,未發(fā)生糖尿病 。敲除IRS-2,保留IRS-1基因的小鼠未出現(xiàn)β細胞代償性增生,較早出現(xiàn)了糖尿病癥狀。
2 線粒體功能障礙 胰島素抵抗和2型糖尿病與脂肪在肌肉和肝臟等內臟器官的異位蓄積引起的線粒體功能障礙有關。研究發(fā)現(xiàn)重度的胰島素抵抗與肌肉及肝臟的高TG水平有關,這些變化伴隨著線粒體功能障礙,如線粒體氧化活動和ATP合成水平的下降。過氧化物酶體增生物激活受體-γ共同激活劑-1(PGC-1)是線粒體脂肪酸氧化和ATP合成相關基因的轉錄因子,研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病人年輕、較瘦并有胰島素抵抗的后代中,PGC-1的水平下降,提示線粒體氧化磷酸化的遺傳缺陷可以導致細胞內脂質的積聚 。基因表達譜分析亦表明,PGC-1表達和相關基因產(chǎn)物的減少可以影響胰島素抵抗和2型糖尿病人的線粒體功能。誘導和活化PGC-1可以改善線粒體功能并提高胰島素敏感性。上述結果表明線粒體功能缺陷引起的胰島素抵抗與細胞內脂肪酸代謝產(chǎn)物增多后,阻礙肌肉和肝臟細胞的胰島素信號傳導,降低其對胰島素的敏感性有關。
3內質網(wǎng)應激多種因素如低氧、高血糖、化學毒物等均可導致內質網(wǎng)應激(ERS)。目前研究發(fā)現(xiàn),ERS在2型糖尿病的胰島β細胞功能受損及外周胰島素抵抗中占據(jù)著重要地位 。體外實驗表明,ERS可引起包括肝臟、肌肉和脂肪等外周組織的胰島素抵抗。Kaneto等發(fā)現(xiàn)ERS 能激活肌醇需求激酶-1α(IRE-1α),繼而引起JNK信號通路活化。IRE-1α-JNK信號在2型糖尿病患者肝臟胰島素抵抗中發(fā)揮了重要作用。Ozcan等利用衣霉素誘導肝細胞ERS,發(fā)現(xiàn)胰島素刺激的Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制,同時IRS-1絲氨酸磷酸化增強。胰島素受體及其下游IRS的絲氨酸磷酸化阻止了胰島素信號的傳導,從而降低了胰島素在外周組織的敏感性,導致胰島素抵抗 。研究還發(fā)現(xiàn)內質網(wǎng)的一種分子伴侶———氧調節(jié)蛋白150(ORP150)的表達水平也可以影響肝臟胰島素敏感性。將表達正義、反義ORP150的基因重組腺病毒分別注射入C57BL KsJ-db db小鼠體內發(fā)現(xiàn),肝細胞過度表達ORP150,可以促進肝細胞內Akt磷酸化和IRS-1酪氨酸磷酸化,減少糖異生的關鍵酶。磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達,從而抑制內源性的肝葡萄糖輸出,減弱ERS引起的肝細胞胰島素抵抗。反之,抑制肝細胞的OPR150表達則降低IRS-1和Akt的磷酸化,增加磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達,導致糖異生增強和 C57BL KsJ-db db小鼠的胰島素敏感性下降。
（四） 微量元素缺乏
研究發(fā)現(xiàn),微量元素如鎂、鉻在葡萄糖代謝過程中發(fā)揮著重要作用。胰島素抵抗和糖尿病狀態(tài)下存在著鎂、鉻等微量元素缺乏現(xiàn)象。鎂作為高能磷酸化代謝途徑酶的必需輔助因子參與能量代謝、蛋白質合成和調節(jié)細胞膜的葡萄糖轉運。近年發(fā)現(xiàn),鎂與糖尿病、胰島素抵抗關系密切。細胞內鎂離子濃度太低可導致胰島素受體酪氨酸激酶活性下降,并抑制GLUT-4的轉位,引起外周組織對葡萄糖攝取能力下降。同時由于細胞內鎂缺乏,對PKC的抑制作用減弱,PKC的活性增加可以通過促進IRS-1絲蘇氨酸磷酸化使其與胰島素受體結合能力下降,并抑制其對下游PI3-K的激活作用。細胞內鎂缺乏還可導致細胞內葡萄糖利用降低,由此促進了外周組織的胰島素抵抗 。另外,胞內鎂離子濃度的下降必然導致胞內鈣濃度增加,細胞內鈣離子的增加也是產(chǎn)生胰島素抵抗的相關因素 。低血鎂與血清中TNF-α和C反應蛋白濃度升高也存在很大關聯(lián),表明鎂缺乏也參與了輕度慢性炎癥綜合征的發(fā)生、發(fā)展,并通過這個途徑導致了葡萄糖代謝紊亂。
結語：胰島素抵抗是由多種原因共同作用導致的一種胰島素效應缺陷狀態(tài),是2型糖尿病的主要發(fā)病機制。了解胰島素抵抗的病因及機制對預防和干預糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。本文從肥胖、氧化應激、細胞內功能缺陷與微量元素缺乏4個方面對引起胰島素抵抗的主要原因進行了綜述,解決這些問題將有助于將糖尿病控制在萌芽狀態(tài),對避免或延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展及并發(fā)癥的出現(xiàn)具有重要的現(xiàn)實意義。
聯(lián)系客服
