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痤瘡的管理

痤瘡是一種極為常見(jiàn)的毛皮脂腺慢性炎癥性疾病，在西方工業(yè)國(guó)家約50%-95%的青少年曾罹患過(guò)此病，主要發(fā)生機(jī)制為皮膚過(guò)度角化導(dǎo)致粉刺形成、雄激素等刺激皮脂腺產(chǎn)生過(guò)多皮脂、痤瘡丙酸桿菌定植作用于角質(zhì)形成細(xì)胞導(dǎo)致炎癥發(fā)生以及皮膚中炎癥介質(zhì)釋放，其中微粉刺（microcomedo）是鑒別痤瘡與其他類(lèi)似皮膚疾病的關(guān)鍵點(diǎn)。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)痤瘡患者皮膚中的痤瘡丙酸桿菌并不會(huì)比對(duì)照組更多，然而另外的研究指出痤瘡的嚴(yán)重程度于痤瘡丙酸桿菌系統(tǒng)發(fā)育型的多樣性喪失有關(guān)。

圖1.痤瘡嚴(yán)重程度主要與IA1痤瘡丙酸桿菌系統(tǒng)發(fā)育型有關(guān)

根據(jù)歐洲指南組的意見(jiàn)，臨床上主要將痤瘡分為：

①粉刺痤瘡

②輕度至中度丘疹膿皰性痤瘡

③重度丘疹膿皰型/中度結(jié)節(jié)性痤瘡

④重度結(jié)節(jié)/囊腫性痤瘡

痤瘡的診斷和臨床評(píng)估主要憑借采集病史（發(fā)病時(shí)間、用藥史、患病時(shí)的心理作用以及既往治療）、物理評(píng)估（病變的類(lèi)型和部位、疤痕、炎癥后色素變化等）以及雄激素水平測(cè)定。通過(guò)臨床評(píng)估確定痤瘡的嚴(yán)重程度、病變類(lèi)型、疤痕的存在或可能性、疾病的心理影響、既往治療效果可綜合指導(dǎo)治療決策。

?粉刺痤瘡

· 一線(xiàn)治療：外用維甲酸，包括1代的異維A酸、3代的他扎羅汀和阿達(dá)帕林。

· 二線(xiàn)藥物：壬二酸、過(guò)氧化二苯甲酰（BPO）。

外用維甲酸通過(guò)抑制微粉刺的形成、減少小粉刺的數(shù)量、減少成熟粉刺數(shù)量抗粉刺，而且阿達(dá)帕林具有最好的安全性，其次是異維A酸和維A酸。壬二酸可作用于粉刺，將游離脂肪酸水平降低20%，同時(shí)具有抗菌作用，并且具有中度抗炎作用，可減少活性氧自由基的產(chǎn)生。而BPO具有抑菌作用和抗炎作用，能夠降低40%的游離脂肪酸水平，雖然對(duì)粉刺作用較弱，但是無(wú)抗菌素的耐藥性問(wèn)題。

?輕度至中度丘疹膿皰性痤瘡

· 一線(xiàn)治療：固定劑量的阿達(dá)帕林聯(lián)合BPO，或固定劑量BPO聯(lián)合克林霉素。

· 二線(xiàn)治療：壬二酸、BPO、全身性抗生素聯(lián)合阿達(dá)帕林、克林霉素聯(lián)合外用維甲酸。

須指出，局部聯(lián)合用藥治療的目的是同時(shí)針對(duì)不同致病因素，從而發(fā)揮更好療效。同時(shí)，局部外用抗生素推薦克林霉素、紅霉素以發(fā)揮抗炎活性，目標(biāo)是減少痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量，其中克林霉素發(fā)揮殺菌作用，而紅霉素發(fā)揮抑菌作用。由于痤瘡丙酸桿菌的耐藥性，局部抗生素不應(yīng)用作單一療法進(jìn)行使用，實(shí)際上全球痤瘡丙酸桿菌耐藥發(fā)生率已在迅速增長(zhǎng)中。

?重度丘疹膿皰型/中度結(jié)節(jié)性痤瘡

·口服異維A酸0.3-0.5mg/kg/天（推薦強(qiáng)度高）。

·口服抗生素聯(lián)合阿達(dá)帕林、阿達(dá)帕林聯(lián)合BPO或壬二酸（中等強(qiáng)度推薦）。

?重度結(jié)節(jié)/囊腫性痤瘡

· 口服異維A酸≥0.5mg/kg/天（推薦強(qiáng)度高）。

· 口服抗生素聯(lián)合壬二酸/阿達(dá)帕林和BPO（中等強(qiáng)度推薦）。

?維持治療

在完成上述誘導(dǎo)治療時(shí)，患者達(dá)到預(yù)定治療目標(biāo)后可開(kāi)展維持治療：

①粉刺采用壬二酸或外用維甲酸；

②輕度至中度丘疹膿皰性痤瘡?fù)鄞?br>

③重度丘疹膿皰型/中度結(jié)節(jié)性痤瘡和重度結(jié)節(jié)/囊腫性痤瘡采用固定劑量的阿達(dá)帕林聯(lián)合BPO、壬二酸、BPO、低劑量全身異維A酸（最大0.3mg/kg/天）、外用維甲酸、女性使用抗雄激素治療及局部治療。

萎縮性痤瘡疤痕的管理

有研究對(duì)2133名18-70歲的痤瘡受試者進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)近1%的人有痤瘡疤痕，盡管其中只有1/7的人有“毀容疤痕”。炎癥性痤瘡病變可導(dǎo)致永久性疤痕，嚴(yán)重程度與干預(yù)延遲正相關(guān)。如果不能得到及時(shí)干預(yù)，則容易形成以組織損失為特征的萎縮性疤痕。有研究對(duì)973名患有輕、中度痤瘡的受試者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)：

痤瘡疤痕的患病率為87%（843/973名患者）

63%有輕度疤痕

20%有中度疤痕

5%有嚴(yán)重疤痕

50%的痤瘡疤痕與臨床相關(guān)

痤瘡疤痕常見(jiàn)于胸部（31%）和背部（51%）

痤瘡疤痕的負(fù)擔(dān)與痤瘡的嚴(yán)重程度和部位有關(guān)

痤瘡疤痕影響巨大，患者常常感到不適或?qū)擂?/section>

痤瘡疤痕造成的負(fù)擔(dān)，由此可管中窺豹。而這種疤痕與炎癥之間存在密切關(guān)系，研究表明正常皮膚與痤瘡皮膚天然免疫的表型存在差異，而炎癥反應(yīng)先于皮脂腺毛囊的角質(zhì)形成細(xì)胞異常（主要與CD4+記憶細(xì)胞有關(guān)），且在易形成疤痕的皮膚中IL-2和IL-10的表達(dá)分別強(qiáng)烈、中度增加。

圖2. 痤瘡皮損的炎癥反應(yīng)示意圖

目前認(rèn)為，痤瘡疤痕形成的靶點(diǎn)是MMP-9/TIMP-2，在痤瘡患者的正常皮膚中發(fā)現(xiàn)TIMP-2顯著增加（也在炎癥皮膚中顯著增加）、MMP-9顯著降低、MMP-9/TIMP-2比值<1，這些發(fā)現(xiàn)表明MMP/TIMP的比值與疤痕的形成有關(guān)。同時(shí)，在在無(wú)疤痕胎兒皮膚中，無(wú)疤痕與高M(jìn)MP/TIMP比值相關(guān)。種種發(fā)現(xiàn)都提示，針對(duì)炎癥的早期治療可能會(huì)減少疤痕。同時(shí)，面部萎縮性痤瘡疤痕相關(guān)的危險(xiǎn)因素較多，包括：

炎癥和異常重塑：炎癥程度/持續(xù)時(shí)間、血管生成過(guò)程延長(zhǎng)、免疫反應(yīng)、過(guò)度活躍的膠原酶、MMP/TIMP比值異常。

痤瘡嚴(yán)重程度：任何疾病程度、更常見(jiàn)于嚴(yán)重/非常嚴(yán)重的痤瘡。

治療時(shí)機(jī)：首次有效治療延遲時(shí)間。

遺傳易感性、種族、家族史。

痤瘡部位：面部與背部和胸部危險(xiǎn)程度不同。

其中，治療延遲指確定粉刺出現(xiàn)的時(shí)間到得到充分治療之前的時(shí)間延遲，更常見(jiàn)于嚴(yán)重、非常嚴(yán)重的痤瘡，其可能因?yàn)橐赘谢颊叩妮p度痤瘡未引起重視，研究指出臨床炎癥的程度和持續(xù)時(shí)間影響最終形成的疤痕，而選擇適當(dāng)?shù)闹委熆梢詼p少炎癥性痤瘡。

預(yù)防痤瘡疤痕的重要舉措，即為至關(guān)重要的早期治療以及針對(duì)與疤痕形成有關(guān)炎癥過(guò)程的治療，同時(shí)識(shí)別疤痕形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素也是重要因素，以此為早期有效干預(yù)提供信息。萎縮性痤瘡疤痕的治療取決于疤痕類(lèi)型，然而目前相關(guān)的臨床試驗(yàn)面對(duì)著良好質(zhì)控、定義疤痕和量化疤痕等現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。

圖3.萎縮性痤瘡疤痕的類(lèi)型

目前，可采用萎縮性痤瘡疤痕分類(lèi)系統(tǒng)（SCAR-S）對(duì)痤瘡疤痕進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估，其中的重要參數(shù)包括疤痕分布位置和疤痕數(shù)量等，而萎縮性痤瘡疤痕的干預(yù)辦法較多，可因人制宜。

圖4.目前可用的非藥物干預(yù)方法

不難看出，干預(yù)方法中有許多治療用途的能量手段，而2022年最新的共識(shí)認(rèn)為，基于能量的設(shè)備在痤瘡疤痕的管理中具有治療作用（剝脫性及非剝脫點(diǎn)陣激光、血管激光器、射頻設(shè)備），可作為多種痤瘡疤痕類(lèi)型的一線(xiàn)治療方法，但是患者可能因無(wú)法獲得最佳護(hù)理服務(wù)，導(dǎo)致最佳美容效果受到影響。

除了上述方法，其他干預(yù)方法包括：富血小板血漿（濃縮血漿中血小板的自體分離，可能有利于通過(guò)促進(jìn)膠原沉積治療萎縮性痤瘡疤痕）或皮膚微針治療（一種使用無(wú)菌微針穿刺皮膚并釋放生長(zhǎng)因子的技術(shù)）。

而在藥物管理方面，有研究對(duì)20名中度至重度面部萎縮性痤瘡疤痕（3級(jí)或4級(jí)）受試者進(jìn)行了觀察，這些受試者都具有超過(guò)5處萎縮性疤痕，24周0.3%阿達(dá)帕林凝膠干預(yù)后78%的患者描述疤痕中度至完全改善，同時(shí)發(fā)現(xiàn)COL1A1和COL3A1在第0周和第24周之間的基因表達(dá)水平差異顯著，并且維甲酸反應(yīng)性CRABP-2基因顯著上調(diào)，同時(shí)歸納與措施增強(qiáng)了膠原合成（前膠原-3、Ⅰ和Ⅱ型膠原）[16]。

此外，有研究[17-18]對(duì)0.3% 阿達(dá)帕林和2.5%BPO（A/BPO）預(yù)防和減少中度或重度面部痤瘡患者的萎縮性痤瘡疤痕的效果進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)：

·A/BPO治療導(dǎo)致萎縮性疤痕總數(shù)顯著減少，而對(duì)照組的百分比增加（第24周A/BPO治療組減少 15.5%，對(duì)照組增加14.4%，治療差異：-30%，p<0.0005）

· 對(duì)照組報(bào)告 “部分”和“相當(dāng)多”凹痕/孔洞（疤痕調(diào)查問(wèn)卷）的患者百分比幾乎是A/BPO組的2倍（第24周時(shí)A/BPO為34.5% ，對(duì)照組60.4%，治療差異：25.9%，p<0.0001）

該研究證實(shí)了局部A/BPO在24周內(nèi)減少了痤瘡損傷，發(fā)揮了預(yù)防作用，并降低了痤瘡疤痕形成的風(fēng)險(xiǎn)；長(zhǎng)期療效方面（48周），與對(duì)照組延遲干預(yù)24周相比，使用A/BPO 48周后萎縮性疤痕數(shù)量發(fā)生了改善，這也強(qiáng)調(diào)早期治療的重要性。

總結(jié)

Zrinka Bukvic Mokos 教授認(rèn)為，痤瘡是一種慢性炎癥性疾病，對(duì)患者身心皆有巨大影響。實(shí)踐中建議盡早開(kāi)始聯(lián)合治療，提倡個(gè)體化治療，同針對(duì)兩種或三種致病因素進(jìn)行對(duì)癥治療，應(yīng)積極避免形成痤瘡疤痕。

Alison Layton 教授則在萎縮性痤瘡疤痕的管理中表示，局部外用維A酸可通過(guò)促進(jìn)真皮修復(fù)以減輕痤瘡誘導(dǎo)瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而解決萎縮性痤瘡疤痕臨床實(shí)踐中未滿(mǎn)足的需求。

同時(shí)，新型第4代類(lèi)維A酸顯示出非常有利的臨床療效。而作為痤瘡的后遺癥，萎縮性痤瘡疤痕比活動(dòng)性病變更值得關(guān)注，增進(jìn)發(fā)展機(jī)制理解可改善治療選擇，同時(shí)認(rèn)識(shí)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素可加強(qiáng)管理，治療上以減少炎癥為目標(biāo)的早期治療勢(shì)在必行。此外，一些關(guān)于血清miRNA分析的研究對(duì)未來(lái)識(shí)別痤瘡疤痕風(fēng)險(xiǎn)患者、快速啟動(dòng)早期有效治療、開(kāi)發(fā)靶向治療新藥提供了廣闊的前景。

*本文轉(zhuǎn)載自醫(yī)學(xué)界皮膚頻道，作者柏冰雪教授。

END

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