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解析衰老密碼

北京日報 | 2022年03月24日

本報記者 劉蘇雅

　　老齡化——

　　這個詞隨著社會的不斷發(fā)展，越來越受到人們的關注。相應地，為了減少衰老對老年人生命質量和生活質量的影響，衰老研究日益受到專家的重視。

　　率先建立靈長類衰老研究體系，發(fā)現數十個新的人類促衰老基因，發(fā)展遺傳增強干細胞促進組織修復，探索促進再生、延緩衰老的小分子化合物，建立首個“衰老地圖”，尋找科學評估機體衰老程度的標志物……十年來，中國科學院動物研究所研究員劉光慧帶領課題組聚焦有關衰老的一系列科學問題，嘗試解讀衰老這個亙古至今的神秘之問。

劉光慧科研團隊將“中國風”帶上國際學術期刊封面

劉光慧（右二）和科研團隊

　　發(fā)現人類基因的“年輪”

　　根據第七次全國人口普查數據，我國60周歲及以上老年人口達到2.64億，占總人口的18.70%。在現代社會，醫(yī)療衛(wèi)生水平的發(fā)展使人的平均壽命不斷延長。而“老”往往與“病”緊密相連，衰老是機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，關節(jié)炎、心血管疾病等慢性疾病都與器官的衰老密切相關。

　　“人類一直在探尋著衰老的秘密?！眲⒐饣壅f，醫(yī)學研究大多聚焦于疾病，除了一部分由于遺傳缺陷所導致的疾病外，常見疾病多為感染性疾病和老年慢性病，“慢性病發(fā)病的主要原因是機體老化。”

　　2021年5月，中國老齡協(xié)會發(fā)布的《認知癥老年人照護服務現狀與發(fā)展報告》顯示，我國超1.8億老年人患有慢性病。到2040年，預計每三個人中就有一位老年人。為此，科學應對人口老齡化問題已經寫入國家“十四五”規(guī)劃。

　　“十四五”規(guī)劃綱要提出，到2025年，全國平均預期壽命提高1歲。但在劉光慧看來，僅僅實現人均壽命的延長是不夠的，其更重要的內涵是要克服器官老化給健康帶來的不利影響，“我們要看延長的1歲究竟是健康的1歲，還是疾病纏身的1歲?！彼Ｍㄟ^科學研究實現“老而不衰、老而無病”，延長人的健康壽命，提升生命質量，而不是在疾病的痛苦中度過晚年。

　　衰老是慢性疾病最大的危險因子，研究衰老，是防病治病的前提和根本。而研究衰老的第一步，便是要尋找衰老的生物學機制，即人為什么會衰老。

　　在以往的研究中，科學家通常將人類衰老的根源歸因為端粒的縮短。端粒是位于染色體末端的結構，其作用是保持染色體完整性以及控制細胞分裂周期。隨著細胞的分裂生長，遺傳物質也不斷復制。在此過程中端粒會被不斷損耗，這是導致細胞衰老的原因之一。

　　劉光慧團隊發(fā)現，除了端粒的消耗外，某些特定基因組重復序列在衰老過程中也會逐漸“磨損”，通過使用特定的“放大鏡”工具，可以觀察到細胞衰老過程中染色質是如何變化的，“就像是看到了人類基因的'年輪’”。

　　“衰老的本質不僅僅是基因組DNA逐漸聚集了突變，可能同等重要的是，遺傳物質在細胞核中的修飾及包裝方式發(fā)生了變化。”劉光慧比喻道，年輕時，細胞核中的基因組DNA像是被壓緊的毛線團，內部致密但錯落有序，隨著衰老，毛線團逐漸變得蓬松無序。而人類的基因組中存在著大量的“垃圾序列”，其中包含了長久以來生物體與病毒斗爭磨合過程中侵入人類基因組中的“古病毒”元件。在年輕的機體中，它們都處于沉睡狀態(tài)，但當“毛線團”散開，一些“古病毒”便得以表達和釋放。人體的天然免疫機制誤以為有外來病毒入侵，便會激發(fā)機體慢性炎癥，“潘多拉魔盒因此被打開”。

　　這一發(fā)現，提示了衰老是一種程序化的過程?？茖W家認為，通過改變基因的表達方式，有可能延緩甚至在一定程度上逆轉細胞衰老。

　　從細胞中找尋衰老“密碼”

　　“若想延緩衰老的進程，首先需要建立起衰老的評判基準，找到參照點?！眲⒐饣壅f，尋找衰老的生物學標志物是重中之重，沒有科學的評估標準猶如無本之木，后續(xù)的衰老干預也就無從談起。

　　劉光慧團隊將研究目標對準了機體最基礎的組成部分——細胞。

　　圍繞靈長類動物的腦、心臟、動脈、卵巢、皮膚等各個器官，團隊開展了細胞層面的系統(tǒng)解析，如動脈血管的衰老，可能歸因于長壽基因的失活；視網膜的衰老，則與氧化和炎癥密切相關……

　　通過研究每一個細胞究竟如何衰老，從而找到衰老的基本特征規(guī)律。當然，每個器官、組織都不是孤立存在的，還要從整體、系統(tǒng)的角度進行研究。為了解開謎題，研究團隊聚焦大鼠的9個器官，對數十萬個實驗細胞一一進行了分析。

　　機體系統(tǒng)衰老研究，涉及跨組織海量細胞數據的處理及整合，多學科交叉是解決衰老和再生生物學中重要科學問題的手段之一。劉光慧表示，“數據驅動”是理解衰老的重要途徑，在這里，生物信息學、人工智能等技術得到了深度應用。

　　經過大浪淘沙般的研究，共同點終于浮現：慢性炎癥的增加，是導致不同組織器官衰老的共同特征。

　　接下來的問題便是，慢性炎癥究竟有沒有辦法減輕？

　　一批中年大鼠被隨機分為兩組，一組可以想吃多少就吃多少，另一組每頓飯則只能吃“七分飽”，也就是每餐只攝入進食量70%的卡路里。實驗持續(xù)了9個月，這個年齡跨度對于大鼠來說，相當于人類從40歲長到了70歲。這時，“節(jié)食組”的大鼠不僅體型變得苗條，體重、體脂等一系列指標也顯示出它們的身體狀態(tài)更加年輕，衰老進程明顯延緩，壽命得到延長。

　　隨后，研究人員又對年輕正常進食大鼠、老年正常進食大鼠和老年節(jié)食大鼠開展對比實驗，一張描繪衰老和節(jié)食狀態(tài)下不同器官細胞穩(wěn)態(tài)的分子網絡圖譜誕生：老年大鼠體內不同組織發(fā)生的衰老相關“有害”改變，有半數以上可以在節(jié)食后被抑制。

　　更令人驚喜的是，衰老的過程在小鼠體內不僅僅體現為炎性因子的升高，透過顯微鏡還可以看到，在其體內的多個器官里，中性粒細胞、漿細胞等急性免疫細胞數量明顯增加。

　　關鍵信息找到了！

　　對此，劉光慧用通俗的語言給出解讀：實驗結果證明，多組織炎癥壓力的增加，是衰老的標志性特征。而適當節(jié)食，可以降低細胞的炎癥反應，降低機體內慢性炎癥的累積，從而緩解多種與衰老相關的指標。器官內免疫細胞的數量及血液中累積的炎癥因子，則可以成為衰老檢測的分子標志物，從而有助于實現“衰老的評估和預警”。

　　枯燥的科學研究也可以變得有趣起來。在劉光慧的課題組里，實驗員們有時也會成為自己的“實驗對象”。比如：在一項針對運動如何影響人體健康的研究中，課題組的30多位成員成功地扮演了一次“小白鼠”，在數周內吃同樣的飯食，進行等量的運動，然后分析每個人血細胞中的成分變化?！斑@也算是課題組的團建活動了?！眲⒐饣坌Φ馈?/p>

　　新冠肺炎疫情暴發(fā)后，劉光慧團隊的衰老研究成果也派上了用場。

　　“新冠病毒主要攻擊的是老年人，但'老年人身體虛弱才導致感染和重癥率的提高’這個說法其實并不準確?！眲⒐饣劢忉尩?，老年人對新冠病毒的易感性存在分子水平的基礎。團隊通過實驗研究發(fā)現，在老年食蟹猴的肺部、心臟、血管等組織內，新冠病毒的ACE2受體表達增加，這意味著病毒進入特定細胞的“大門”敞開了！“所以在暴露于同樣病毒量的情況下，老年人會更容易感染，且重癥率更高?！?/p>

　　而新冠病毒之所以會引發(fā)嚴重的肺炎癥狀，也是“衰老”因素在作祟。劉光慧合作團隊發(fā)現，新冠病毒感染可以導致患者肺部細胞加速衰老，從而促進肺功能衰退。器官的老化難以有效逆轉，這也是新冠患者出現感染后遺癥的重要分子基礎。

　　至此，劉光慧團隊在國際上率先建立了獨特的靈長類衰老的研究體系，并依托中科院干細胞與再生醫(yī)學科學數據中心，建立起首個衰老研究多組學數據庫“衰老地圖”。

　　這個在國際衰老研究領域具有重要影響力的數據庫，面向全球科學家持續(xù)更新，目前已有來自76個國家、10萬余次的訪問下載。

　　重置“衰老時鐘”

　　找到了衰老的靶點，下一步便是干預。

　　研究團隊針對一種常見老年病——骨關節(jié)炎，開展了實驗。他們將一種“年輕因子”導入小鼠受損的關節(jié)腔，使關節(jié)局部的干細胞年輕化，促進軟骨組織的再生修復，從多個方面改善了小鼠骨關節(jié)炎癥狀。這是國際首次基于干細胞“年輕因子”的骨關節(jié)炎的基因治療實驗，結果令人欣喜。

　　研究進程一環(huán)扣著一環(huán)。既然特定器官的衰老可以被干預，那么生物體的系統(tǒng)衰老是否可以被延緩？劉光慧這次采用了新的研究思路，用逆向思維尋找關鍵的衰老促進基因，并將其關閉。

　　不過，這項工作繁瑣且耗時。研究人員對細胞使用“基因剪刀”令特定基因失活，如果隨后細胞呈現出年輕狀態(tài)，便留待進一步分析。每個基因的剪除都需大量的實驗驗證，數百萬細胞的培養(yǎng)、操作、篩選，無疑是個龐大的工程。

　　歷時7年，逐一排查了2萬余個人類基因，團隊共篩選出數十個衰老促進基因，并已驗證了其中的50個，目前國際上最完善的人類衰老促進基因名錄產生了。

　　其中，靶向KAT7衰老促進基因的效果尤為顯著。將KAT7從人類的衰老干細胞中敲除后，細胞的各項指征明顯年輕化，如果其在年輕干細胞中過度表達，細胞則會加快變老。更令人欣喜的是，通過慢病毒載體使小鼠肝臟細胞的KAT7部分失活后，其肝臟衰老的程度明顯降低，小鼠健康期更持久，壽命可延長約25%。

　　這項研究成果一經發(fā)表，很快便引發(fā)了人們對“百歲時代”的討論。劉光慧表示，發(fā)現特異的衰老調控開關，重置“衰老時鐘”，使老化的細胞重返年輕狀態(tài)，實現機體“健康地老”，是衰老研究的終極目標。但目前團隊的成果還處于實驗室階段，離臨床應用尚有一定距離。

　　找到新型衰老促進基因后，劉光慧團隊還合作揭示了長壽基因SIRT6的新功能。SIRT6全身敲除的食蟹猴模型發(fā)育速度減慢了約一倍，出生時，其體內的器官、組織遠未發(fā)育到能支持在母體外獨立存活的程度，幾小時內便陸續(xù)死亡。對人類神經干細胞中的SIRT6進行基因敲除，干細胞向神經元的分化能力明顯受阻。這些結果說明，SIRT6對靈長類的壽命調控已經“提前”到出生前的發(fā)育階段。

　　那么，衰老究竟能否被“治療”？通過干細胞療法延緩衰老進程，是科學界熱門的研究方向。

　　在干細胞和再生醫(yī)學技術中，移植的干細胞遭遇衰老的機體微環(huán)境，很容易在炎癥、毒素的“圍攻”中敗下陣來，科學家也擔心衰老、疾病等不良微環(huán)境，會增加移植干細胞癌變的風險。劉光慧團隊的重點攻關方向之一，便是如何讓干細胞治療更好地發(fā)揮作用，并最大限度降低治療風險。

　　科研團隊對干細胞內“長壽基因” FOXO3中的兩個核苷酸進行了靶向編輯，產生了遺傳增強干細胞和血管細胞，其不僅能突破體內炎癥反應的重重封鎖，且可以抵抗被各種癌基因誘導產生腫瘤的可能性，順利再生成血管組織，對小鼠后肢缺血、心肌缺血的治療效果都很顯著。

　　國際學術期刊

　　刮起“中國風”

　　該成果發(fā)表于國際學術期刊《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell），并被選為該期雜志的封面文章。期刊封面圖上，遺傳增強干細胞促進血管修復的過程被形象地展現為“哪吒鬧海”——具有重生能力的哪吒，手持FOXO3長壽基因，將代表血管的紅色老龍降服于身下。

　　這幅帶著濃郁“中國風”的畫作，正是劉光慧團隊通過科研成果向世界講述“中國故事”的另一種創(chuàng)新。

　　目前，劉光慧及其科研團隊已獲得了20余項發(fā)明專利，科研成果先后14次登上國際知名學術期刊封面。與常人印象中學術期刊嚴肅的風格不同，這些封面畫作切題又生動——

　　研究靈長類卵巢衰老的成果，展現了中國傳統(tǒng)文化“猴子撈月”的皮影戲故事，一只老年雌性猴子在追求“不老泉”中的年輕卵細胞；對人類皮膚的衰老研究，則以聊齋“畫皮”的故事為基礎，老年女鬼用畫筆蘸著“年輕因子”，為自己繪制一副年輕的面皮……劉光慧說，這些期刊封面創(chuàng)意都是科研團隊自行提出并繪制的，“這些畫作蘊含著年輕科技工作者不羈的想象力，做有趣的科學研究，是實驗室的文化。”

　　鏈接

　　干預衰老的前提是知道我們有多“老”

　　十年來，劉光慧團隊探索衰老之謎的腳步從未停止，其積淀的一系列科研成果，不斷豐富著“衰老”二字的內涵，成果接連入選2018年、2020年中國生命科學十大進展，2020年中國科學十大進展。去年，劉光慧榮獲“杰出青年中關村獎”和“科學探索獎”。

　　“大家都希望衰老的研究成果能夠盡快落地，解決人類健康面臨的實際問題，但我們還有很長的路要走?！眲⒐饣壅f，目前，衰老相關研究的主要實驗對象是小鼠，但嚙齒類動物和靈長類動物在衰老規(guī)律、代謝通路、再生修復、疾病易感性等方面均存在不同，實驗結論無法直接照搬。此外，在人體應用前，還需要進行認真細致的安全性和有效性評估?！八ダ鲜菑碗s的，目前的研究讓我們首次在靈長類、系統(tǒng)水平上深入地認識了衰老。但衰老的主動干預是更為復雜的系統(tǒng)工程，需要領域內的科學家們長期不懈努力，共同攻堅克難?！?/p>

　　在劉光慧看來，打牢基礎，并在此之上實現真正的原始創(chuàng)新，再談論科研成果的轉化才能站得穩(wěn)；有了好的基礎研究，轉化則是水到渠成。

　　“衰老是任何人都不可避免的，隨著時間的推進，我們對于'老’的定義也在不斷更新?！眲⒐饣郾硎?，從一般意義上講，對衰老的定義涉及社會發(fā)展程度、人口結構、醫(yī)療水平等多種因素。而作為科研人員，他期待盡快探索出能夠科學化、標準化衡量人體衰老程度的尺子，“首先要建立衰老的科學評估體系，準確認識我們究竟有多'老’，才能在真正意義上檢驗衰老干預的效果?！?/p>

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