子宮內(nèi)膜癌分子分型 包括以下4型：POLE突變型（POLE mutation，POLE mut）、錯配修復(fù)缺陷型（mismatch repair?deficient，dMMR）、無特殊分子改變型（non-specific molecular profile，NSMP）和p53異常型（p53 abnormality，p53 abn）。
子宮內(nèi)膜癌分子分型 可以有效區(qū)分患者的預(yù)后，指導(dǎo)患者后續(xù)的治療。2021年，子宮內(nèi)膜癌分子分型已被寫入多個(gè)診療指南中，包括歐洲婦科腫瘤學(xué)會-歐洲放射腫瘤學(xué)會-歐洲病理學(xué)會（ESGO-ESTRO-ESP）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2021版子宮體診治指南，同時(shí)也被寫入2020年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中。2021年中國也發(fā)布了《子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識（2021年版）》， 推薦對所有確診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行林奇綜合征篩查及分子分型。（圖1-2）
圖 1? MMR/MSI狀態(tài)檢測指導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌林奇綜合征篩查
圖 2? 子宮內(nèi)膜癌分子分型推薦檢測路徑
子宮內(nèi)膜癌分子分型具體分析流程：
按照第5版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中子宮內(nèi)膜癌分子分型的標(biāo)準(zhǔn)診斷流程進(jìn)行分析，首先通過POLE基因測序結(jié)果明確是否為POLE mut型，再通過MMR蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫組織化學(xué)結(jié)果明確是否為 dMMR型，最后通過p53免疫組織化學(xué)結(jié)果明確屬于p53 abn型還是NSMP型。
《子宮內(nèi)膜癌分子檢測中國專家共識（2021 年版）》建議分子分型檢測方案：
⑴ 基本推薦（經(jīng)濟(jì)性）：聯(lián)合POLE基因熱點(diǎn)突變檢測（Sanger測序）、MMR蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）/MSI檢測（PCR法）和p53蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）進(jìn)行分子分型（2A類）。
⑵ 可選推薦（國內(nèi)檢測現(xiàn)狀）：采用高通量測序方法檢測POLE基因突變、MSI狀態(tài)和TP53基因突變進(jìn)行分子分型（2B類）。POLE基因突變檢測包括熱點(diǎn)突變檢測（2A類）或POLE基因核酸外切酶結(jié)構(gòu)域致病突變檢測（2B類）。
⑶ 其他組合選擇：除上述方案之外，推薦能明確POLE基因突變狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)、p53狀態(tài)的方法組合（3類）。
分子分型判讀順序：
① 首先依據(jù)POLE基因檢測結(jié)果進(jìn)行判斷，發(fā)生POLE基因致病變異時(shí)，則判定為POLE mut；
② 在POLE基因?yàn)橐吧突虬l(fā)生非致病變異時(shí)，再依據(jù)MMR/MSI狀態(tài)進(jìn)行判斷，若為dMMR或MSI-H，則判定為MMRd；
③ 若MMR/MSI狀態(tài)為pMMR或MSS（MSI-L和MSS均歸類為MSS）時(shí)，進(jìn)一步依據(jù)p53狀態(tài)進(jìn)行判斷，若p53蛋白表達(dá)異?；騎P53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)，則判定為p53 abn；若p53蛋白表達(dá)正常或TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)，則判定為NSMP（2A類）。
注：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society of Medical Oncology，ESMO ）指南推薦 MSI-L 和 MSS 均歸類為MSS。
研究顯示，MMR蛋白水平（免疫組織化學(xué)法）和MSI檢測［聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）法］的一致性為90.4%~93.4%。但約30%的MSH6基因胚系突變的子宮內(nèi)膜癌患者可能表現(xiàn)為MSS，單獨(dú)進(jìn)行MSI檢測時(shí)會被漏檢。因此，建議對初診的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行MMR/MSI狀態(tài)檢測篩查林奇綜合征。
p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測和TP53基因突變一致性可達(dá)92.1%，臨床實(shí)踐中采用p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測更易實(shí)現(xiàn)。p53蛋白免疫組織化學(xué)表達(dá)呈現(xiàn)完全陰性、細(xì)胞核彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)或細(xì)胞質(zhì)表達(dá)時(shí)，為p53蛋白表達(dá)異常，提示TP53基因?yàn)橥蛔儬顟B(tài)。p53蛋白表達(dá)呈現(xiàn)細(xì)胞核散在陽性時(shí)，為p53蛋白表達(dá)正常，提示TP53基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)。
分子分型基本推薦（經(jīng)濟(jì)方案）：
聯(lián)合POLE基因熱點(diǎn)突變檢測（一代測序）、MMR蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）/MSI檢測（PCR法）和p53蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）進(jìn)行分子分型（2A類）。
具體步驟：
1：POLE基因熱點(diǎn)突變檢測（Sanger測序）、MMR蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法）、p53蛋白檢測（免疫組織化學(xué)法），如果發(fā)生POLE基因存在熱點(diǎn)突變，判定為POLE mut型。
2：POLE 基因無熱點(diǎn)突變，同時(shí)存在1種或1種以上MMR蛋白表達(dá)缺失，進(jìn)行MSI狀態(tài)檢測，若為dMMR或MSI-H，歸為dMMR型。
3：POLE基因無熱點(diǎn)突變，MMR 蛋白表達(dá)無缺失，p53 蛋白呈野生型表達(dá)，歸為 NSMP 型。
4：POLE 基因無熱點(diǎn)突變，MMR 蛋白表達(dá)無缺失，p53 蛋白呈突變型表達(dá)，歸為 p53 abn型。
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