對于延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）缺失型子宮平滑肌瘤這一疾病，大家可能并不十分熟悉，這種疾病較罕見，占所有類型子宮平滑肌瘤的0.4％～1.6％，但如果年輕女性出現(xiàn)這一疾病要提高警惕了，特別是早發(fā)性、多發(fā)性平滑肌瘤，因為它可能與遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征相關(guān)，這種綜合征發(fā)生腎癌的風(fēng)險增加。
2001年，由Launonen等首次報道HLRCC綜合征，HLRCC綜合征是由FH基因胚系雜合突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病，HLRCC綜合征影響的個體發(fā)生皮膚、子宮平滑肌瘤和Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌的風(fēng)險增加。HLRCC綜合征相關(guān)性子宮平滑肌瘤好發(fā)于年輕女性，平滑肌瘤多發(fā)且腫瘤體積較大，約15%受影響的個體可患有極具侵襲性的腎細(xì)胞癌，體積很小即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
2020年第5版WHO女性生殖器官腫瘤分類中第1次將FH缺陷型子宮平滑肌瘤納入良性子宮平滑肌瘤的亞類，臨床醫(yī)生及病理醫(yī)生對這一疾病要有足夠的認(rèn)識。下面我們從八個方面來認(rèn)識這個疾病。
一、FH與腫瘤的關(guān)系
延胡索酸水合酶（FH）是三羧酸循環(huán)中緊隨琥珀酸脫氫酶之后的一種酶，F(xiàn)H基因突變使酶失活并改變?nèi)人嵫h(huán)的功能。失活的FH突變被認(rèn)為通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)途徑導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。
二、FH突變與HLRCC的關(guān)系
HLRCC是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，與FH胚系突變相關(guān)，發(fā)病率約為1/20萬，主要表現(xiàn)為全身皮膚平滑肌瘤、早發(fā)性多發(fā)性子宮肌瘤和侵襲性Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌。FH突變攜帶者的終生腎癌風(fēng)險估計為15%。
三、FH缺失型子宮平滑肌瘤的臨床特征
79%～100% FH突變女性攜帶者患有子宮平滑肌瘤，發(fā)生子宮肌瘤的年齡比一般人群小，子宮肌瘤的體積通常較大且為多發(fā)性，在女性人群更容易發(fā)現(xiàn)HLRCC。在40歲以內(nèi)的子宮平滑肌瘤中FH缺失型占比約2.6％，而在30歲以內(nèi)的子宮平滑肌瘤中FH缺失型的占比則可達(dá)4.6％。在臨床上約50％病例為多發(fā)性，即多個肌瘤均為FH缺失型，更常見的情況是多個肌瘤中僅有1個或部分為FH缺失型。
四、FH缺失型子宮平滑肌瘤的病理學(xué)特征
1、大體上：FH缺失型平滑肌瘤通常質(zhì)地較軟，漩渦狀結(jié)構(gòu)不明顯或缺如（圖1）。
2、組織學(xué)上：
2.1低倍鏡下FH缺失型子宮平滑肌瘤通常富于細(xì)胞（圖2），可見明顯程度不等的鹿角狀血管和血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)（圖3），瘤細(xì)胞胞質(zhì)原纖維狀，核的束狀結(jié)構(gòu)不甚明顯，核卵圓形或短梭形，部分瘤細(xì)胞核呈鏈狀、列兵樣或柵欄狀排列（圖4）。
2.2高倍鏡下瘤細(xì)胞核幾乎均可見明顯的紫紅色或嗜酸性核仁伴核仁周圍空暈以及胞質(zhì)內(nèi)的圓形嗜酸性玻璃樣小球沉積（圖5）。多數(shù)腫瘤顯示一定程度的核非典型性（中度為主，少數(shù)為重度），局灶或彌漫分布，表現(xiàn)為奇異型核、多核或花環(huán)狀核伴核深染以及核內(nèi)包涵體形成等（圖6），在存在非典型性核的區(qū)域更易查見大的嗜酸性核仁以及核仁周圍空暈（圖7）。核分裂象通常小于5個／10 HPF，可見不典型核分裂象，罕見壞死。約 60％的病例在瘤細(xì)胞之間可見局灶間質(zhì)水腫，水腫區(qū)周圍繞以梭形瘤細(xì)胞，類似于肺泡樣結(jié)構(gòu)（圖8）。
3、免疫組化結(jié)果提示FH缺乏（圖9）。
4、FH 缺陷型子宮平滑肌瘤診斷依據(jù)為：在內(nèi)部對照呈陽性的情況下，肌瘤標(biāo)本免疫組化FH染色完全陰性。
五、FH缺失型子宮平滑肌瘤的性質(zhì)？
第5版WHO將FH缺陷型子宮平滑肌瘤納入良性子宮平滑肌瘤的亞類。盡管許多患者發(fā)病年齡較早，病灶多發(fā)，生長速度快，但FH 缺失型子宮平滑肌瘤在組織學(xué)亞型分類中約20％為無或僅有輕度非典型性的富于細(xì)胞性平滑肌瘤，約80％為非典型平滑肌瘤或惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（STUMP），幾乎不表現(xiàn)為平滑肌肉瘤。
六、FH缺失型子宮平滑肌瘤患者都與HLRCC綜合征相關(guān)嗎？
FH缺陷型子宮平滑肌瘤并不等同于HLRCC綜合征，F(xiàn)H表達(dá)缺失可能提示的兩種情況：（1）散發(fā)性；（2）HLRCC綜合征相關(guān)性。前者為FH體細(xì)胞突變所致，后者為FH基因胚系突變所致。盡管大多數(shù)HLRCC患者會發(fā)展出FH缺陷型平滑肌瘤，但不能說FH缺陷型平滑肌瘤患者都與HLRCC綜合征相關(guān)。因為HLRCC綜合征是與FH胚系突變相關(guān)的，而FH缺陷型平滑肌瘤散發(fā)病例居多，F(xiàn)H突變?yōu)轶w系突變，與HLRCC綜合征無關(guān)。兩者免疫組織化學(xué)結(jié)果均為陰性，但免疫組織化學(xué)僅檢測FH蛋白表達(dá)水平，并不能反映FH基因突變類型，因此分子基因檢測仍是診斷HLRCC相關(guān)FH缺陷型子宮平滑肌瘤的金標(biāo)準(zhǔn)。所以對于所有已知存在FH突變的患者以及懷疑存在FH突變的患者（如多發(fā)性皮膚平滑肌瘤或早發(fā)子宮肌瘤），都應(yīng)進(jìn)行分子遺傳學(xué)篩查并積極隨訪。
七、診斷和篩查FH缺失型子宮平滑肌瘤的免疫組化標(biāo)志物
FH 功能喪失性突變可造成FH蛋白表達(dá)缺失，造成體內(nèi)延胡素酸的蓄積，琥珀酸酯化最終形成 2-琥珀酸半胱氨酸（2SC）。因此FH蛋白表達(dá)缺失與2SC過表達(dá)可作為診斷和篩查 FH缺失型子宮平滑肌瘤的免疫組化標(biāo)志物。
另外，無論是胚系還是體細(xì)胞突變，F(xiàn)H 突變并不必然意味著FH表達(dá)缺失，部分FH錯義突變的腫瘤可無FH蛋白表達(dá)缺失。FH免疫組化表達(dá)缺失對于識別FH突變（無論體細(xì)胞還是胚系突變）的子宮平滑肌瘤的敏感性不強(qiáng)，僅依靠FH免疫組化表達(dá)缺失，可能會遺漏掉一部分存在FH突變的腫瘤，以及潛在的HLRCC綜合征患者。2SC蛋白過表達(dá)相比較于FH 蛋白表達(dá)缺失對于識別FH突變的子宮平滑肌腫瘤可能更具敏感性。但遺憾的是，目前并無商品化的2SC抗體，因此限制了其廣泛使用。
八、提高對FH缺陷型子宮平滑肌瘤的認(rèn)識對于臨床病理醫(yī)師的意義是什么？
1、FH缺陷型平滑肌瘤與不典型平滑肌瘤、STUMP 等有形態(tài)學(xué)重疊，可能造成誤診，應(yīng)注意鑒別。FH缺陷型子宮平滑肌腫瘤瘤細(xì)胞雖可出現(xiàn)不同程度的不典型性伴間質(zhì)鹿角狀血管，尤其是重度不典型細(xì)胞彌漫分布的病例，容易過診斷為惡性潛能未定平滑肌腫瘤及平滑肌肉瘤，但除細(xì)胞的不典型性外，腫瘤缺乏活躍的核分裂，并且無腫瘤性壞死。
2、FH基因胚系突變是子宮平滑肌瘤與HLRCC綜合征這種常染色體顯性遺傳病的病因，而FH缺陷型子宮平滑肌瘤中存在一部分發(fā)生了FH基因胚系突變，病理醫(yī)生診斷發(fā)現(xiàn)這類疾病將會對HLRCC綜合征的篩出及其相關(guān)的腎細(xì)胞癌早期發(fā)現(xiàn)具有極大意義。
綜上所述，F(xiàn)H 缺失型子宮平滑肌瘤具有其獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，組織學(xué)上常表現(xiàn)為非典型平滑肌瘤，遺傳學(xué)上 FH 基因的體細(xì)胞突變較胚系突變多見。聯(lián)合特征性的組織學(xué)表現(xiàn)以及FH免疫組化染色有助于對HLRCC綜合征的篩查，但確診需要結(jié)合典型的臨床表現(xiàn)以及 FH基因的胚系突變檢測。病理學(xué)檢查子宮平滑肌瘤對篩查可能罹患HLRCC綜合征的患者并進(jìn)行密切的腎癌監(jiān)控具有重要的臨床意義。
鑒于HLRCC中腎細(xì)胞癌早期發(fā)病可能性高，一般從青春期即開始進(jìn)行腹部 MRI 每年篩查。盡管大多數(shù)FH突變的子宮平滑肌瘤為體細(xì)胞突變型，但在年輕患者中（特別是30歲以下）FH 胚系突變的比例相對較高。因此對于這部分患者應(yīng)該給予重點(diǎn)關(guān)注，警惕 HLRCC 綜合征的可能。確診為HLRCC綜合征的病例，建議對患者及其家庭成員提供遺傳咨詢及腎臟監(jiān)測。
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