手術(shù)治療
由于診斷水平的不斷提高,早期胃癌發(fā)現(xiàn)率的上升,加之外科手術(shù)方法的不斷改進(jìn),以及化療、放療、生物制劑的配合應(yīng)用,近年來胃癌治療的總體水平有了明顯提高。據(jù)近年資料,日本和西方國家早期胃癌的5年生存率幾乎均可達(dá)90%以上,日本總體胃癌術(shù)后5年生存率也已達(dá)60%以上。早期胃癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率,日本報告不到5%,西方國家一般在5%~10%。
1.外科治療 外科手術(shù)仍然是目前治療胃癌的主要方法,也是治療胃癌的主要手段。長期以來,由于發(fā)現(xiàn)胃癌較晚,大多數(shù)屬于晚期腫瘤,手術(shù)療效欠佳,術(shù)后5年生存率一直維持在30%左右,因此,必須加強(qiáng)對早期胃癌癥狀的重視及高危人群的監(jiān)測,提高早期胃癌的檢出率。近年來由于麻醉和手術(shù)切除前后處理的進(jìn)步,使手術(shù)的安全性得以提高,同時目前也缺乏能在手術(shù)前正確判斷胃癌切除可能性的診斷方法,因此只要病人全身情況許可,又無明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,均應(yīng)予以手術(shù)探查爭取切除。至于術(shù)式的選擇,需根據(jù)腫瘤的臨床病理分期和術(shù)中探查發(fā)現(xiàn),包括胃癌的部位、腫瘤大小、浸潤的深度及淋巴結(jié)腫大情況,決定不同的手術(shù)方式。隨意地擴(kuò)大或縮小手術(shù)切除范圍,造成臟器功能的過度破壞或術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),均是不適當(dāng)?shù)摹?/p>
外科手術(shù)可分為根治性切除術(shù)和姑息性手術(shù)兩大類?,F(xiàn)代胃癌手術(shù)治療的發(fā)展趨勢是進(jìn)展期胃癌的手術(shù)范圍趨于擴(kuò)大,可施行擴(kuò)大或超擴(kuò)大手術(shù),而早期胃癌的手術(shù)范圍則趨于縮小,可作切除范圍5%左右的各式手術(shù)。具體手術(shù)方式的選擇傾向于“量體裁衣”,依據(jù)患者的一般狀態(tài)及癌的病理生理情況選擇適宜的術(shù)式。
(1)根治性切除術(shù):根治性切除術(shù)的基本要求是徹底切除胃癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及受浸潤的組織。關(guān)于胃切斷線的確定現(xiàn)已趨向一致,即要求離腫瘤肉眼邊緣不得少于5cm,遠(yuǎn)側(cè)部癌切除十二指腸第一部約3~4cm,近側(cè)部癌應(yīng)切除食管下段3~4cm。為了徹底清除區(qū)域淋巴結(jié),常須在根部切斷胃各供應(yīng)動脈,全部動脈皆被切斷后,勢必作全胃切除,而且也常須將胰體、胰尾和脾一并切除。所以,目前一般采用兩種術(shù)式,即根治性次全胃切除及根治性全胃切除。全胃切除雖可有利于淋巴結(jié)的徹底清除及防止胃殘端因切除不徹底而復(fù)發(fā),但存在手術(shù)死亡率高、術(shù)后并發(fā)癥及遠(yuǎn)期營養(yǎng)障礙后遺癥多等缺點(diǎn),且術(shù)后五年生存率并不能明顯提高。因此,根治性次全胃切除和根治性全胃切除兩種術(shù)式的選擇仍有分歧,目前一般主張應(yīng)根據(jù)腫瘤的部位、浸潤的范圍及醫(yī)院的技術(shù)條件等具體情況而定,原則上是既能徹底地切除腫瘤又要避免不必要擴(kuò)大手術(shù)范圍。
至于根治性切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍,在實(shí)際工作中可以有很大差別。凡淋巴結(jié)清掃范圍超越淋巴結(jié)實(shí)際受累范圍者為絕對性根治性切除術(shù),而只清除實(shí)際受累的淋巴結(jié)者為相對性根治切除術(shù)。總結(jié)國內(nèi)近年來有關(guān)資料,在胃癌的手術(shù)治療方面存在兩個值得注意的問題:一是全胃切除的病例較少,一般僅占全部切除病例的5%左右;另一是不少單位目前的根治術(shù)僅是R1術(shù)式,而國內(nèi)目前醫(yī)院住院病例中Ⅲ、Ⅳ期胃癌達(dá)56%~90%。顯然,不少病例的手術(shù)切除范圍是不夠的,由于手術(shù)的根治性不足,有腫瘤病灶殘存,以致影響療效。據(jù)國內(nèi)外經(jīng)驗,實(shí)際工作中根治術(shù)式的選擇和淋巴結(jié)清掃范圍的確定可依據(jù)以下具體情況進(jìn)行。
?、俑涡郧谐g(shù)在有技術(shù)條件的單位應(yīng)積極而慎重地擴(kuò)大全胃切除的病例。手術(shù)適應(yīng)證應(yīng)嚴(yán)格控制在:
A.浸潤性胃癌。
B.有漿膜浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃體癌。
C.惡性程度較高,已有第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或已侵及胃體的胃遠(yuǎn)端或近側(cè)部癌。
凡已不能根治或全身條件不允許者不作全胃切除。
?、谠缙谖赴┑闹委煈?yīng)依其病變大小和浸潤深度選擇不同的方法。早期胃癌以往均主張作R2術(shù)式,隨著經(jīng)驗的積累,發(fā)現(xiàn)單發(fā)病變的早期胃癌不但術(shù)后生存率高,復(fù)發(fā)率低(2.8%),而且復(fù)發(fā)病例均是病變侵入黏膜下層伴有淋巴轉(zhuǎn)移者,復(fù)發(fā)的形式也多是經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺及肝。而病變僅限于黏膜層的早期胃癌,即使已有第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,不論是單發(fā)或多發(fā)病變其生存率均可達(dá)100%。此外,凡息肉狀的黏膜內(nèi)癌(Ⅰ和Ⅱa)均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且術(shù)后全部存活。因此認(rèn)為早期胃癌的手術(shù)方式應(yīng)予以修正。一般而言,黏膜內(nèi)癌宜作R1手術(shù),黏膜下癌宜作R2手術(shù)。小于2cm的息肉狀黏膜內(nèi)癌,作腫瘤局部切除或R0術(shù)式已完全足夠。由于直徑<2cm的無潰瘍或僅有潰瘍瘢痕的早期胃癌基本上無淋巴轉(zhuǎn)移,故可施行內(nèi)鏡下激光治療,對<1cm的病變,更可用電刀作黏膜局部切除。
③凡不屬于上述兩類情況的可根治性病例,以作R2為主的術(shù)式為宜。曾有報道比較Ⅲ期胃癌分別作R1及R2根治術(shù)式的療效,結(jié)果R2術(shù)式的5年生存率明顯高于R1術(shù)式者。
?、芪赴┲苯忧址傅洁徑M織與器官時,如有可能應(yīng)爭取與胃根治性切除同時作整塊切除,仍有治愈的機(jī)會。有報道附加臟器切除的療效,僅次于胃遠(yuǎn)側(cè)部癌,而較近側(cè)切除及全胃切除佳。因此只要沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,仍不應(yīng)放棄可爭取的根治機(jī)會。一般以合并脾、胰體、胰尾、橫結(jié)腸或肝左葉切除的為多,合并胰頭及十二指腸切除的手術(shù)死亡率相當(dāng)高,而5年生存率也最差(5%),故不應(yīng)輕易為之。
(2)姑息性手術(shù):姑息性手術(shù)包括兩類:一類是不切除原發(fā)病灶的各種短路手術(shù),另一類是切除原發(fā)病灶的姑息性切除術(shù)。第一類雖手術(shù)較小,但一般并不能改變胃癌的自然生存曲線,僅能起到解除梗阻、緩解部分癥狀的效果。而第二類則有一定的5年生存率。根據(jù)北京市腫瘤防治研究所的資料,單純剖腹探查病例的平均生存時間為(5.31±0.6)個月,姑息性短路手術(shù)為(7.66±0.75)個月,而姑息性切除術(shù)后3年和5年生存率則可達(dá)13.21%及7.09%。所以,只要全身情況許可,而又無廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,凡局部解剖條件尚能做到胃大部切除的,應(yīng)力爭將其原發(fā)病灶切除。作姑息性胃大部切除術(shù),不但可以消除腫瘤出血、穿孔等危及生命的并發(fā)癥,而且在配合藥物治療后,有的仍可獲較長的生存期。
(3)內(nèi)鏡黏膜切除術(shù):在內(nèi)鏡下作腫瘤切除能否成功的關(guān)鍵取決于:病變早期、無淋巴轉(zhuǎn)移且能在內(nèi)鏡下將病變完全切除。目前尚缺乏術(shù)前正確判斷淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移的方法,因此只能從對早期胃癌淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律的認(rèn)識,結(jié)合內(nèi)鏡下所見的病變加以判斷。下列情況下的早期胃癌一般不會有淋巴轉(zhuǎn)移:①直徑<5mm的早期胃癌;②直徑<2.5cm的隆起型早期胃癌;③直徑<2cm的無潰瘍凹陷型早期胃癌;④直徑<1.5cm的混合型早期胃癌;⑤某些有手術(shù)禁忌證的早期胃癌或患者堅決拒絕手術(shù)者。
早期胃癌的內(nèi)鏡治療包括切除法及非切除法,后者包括光敏治療、激光治療、局部注射法及組織凝固法。切除法可獲得切下的黏膜標(biāo)本,以供病理檢查。該法先將內(nèi)鏡注射針經(jīng)胃鏡活檢孔插入胃內(nèi)達(dá)到病變邊緣,向黏膜下注射含腎上腺素的生理鹽水,使局部病變隆起,便于圈套,同時也可將病變與肌層隔離開來,保護(hù)肌層不受電凝損傷并防止出血,切下標(biāo)本必須經(jīng)病理檢查,切端無癌細(xì)胞為完全切除,術(shù)后隨訪2年無復(fù)發(fā)可列為治愈。一般認(rèn)為內(nèi)鏡下黏膜病變的完全切除率約70%。如切下標(biāo)本發(fā)現(xiàn)切除不完全則可改用內(nèi)鏡下激光治療,以消除殘余癌灶,也可考慮手術(shù),大部分病例在改用激光治療后病變消失而痊愈。
(4)腹腔鏡下局部切除:隨著腔內(nèi)外科及微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展,早期胃癌經(jīng)腹腔鏡下的全層切除部分胃壁已成可能。由于此手術(shù)可不開腹,即將胃壁病變作全層切除,切除范圍也遠(yuǎn)較內(nèi)鏡下黏膜切除為廣,且可將鄰近胃癌病灶周圍的淋巴結(jié)一并切除,如活檢發(fā)現(xiàn)有癌轉(zhuǎn)移時可即中轉(zhuǎn)剖腹作根治手術(shù)。患者術(shù)后早期可進(jìn)食,住院期短,因此有其優(yōu)越性,切除范圍較內(nèi)鏡為廣。該手術(shù)一般宜于胃前壁的病變,如病變位于后壁或近側(cè),則需經(jīng)胃腔內(nèi)將病變部位黏膜切除或手術(shù)切除。
2.化學(xué)藥物治療 我國胃癌總的手術(shù)切除率約為50%~77%,仍有相當(dāng)部分病例發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)切除機(jī)會,即使早期胃癌,也有2%~5%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,至于有微小轉(zhuǎn)移者為數(shù)更多,胃癌根治術(shù)性切除后,仍有不少患者死于局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。因此,對失去手術(shù)切除時機(jī)、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及發(fā)生殘胃癌者均需進(jìn)行化療。另一方面,手術(shù)作為一種局部的治療手段也有不足之處:①對術(shù)時病期已較晚,已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部病變有廣泛浸潤并累及鄰近重要臟器的患者,單純手術(shù)療效不佳;②手術(shù)難以發(fā)現(xiàn)與處理潛在的亞臨床轉(zhuǎn)移灶;③手術(shù)操作本身也有可能會促使癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。有鑒于此,為了提高手術(shù)治療的療效,也需要施行與化療相結(jié)合的綜合治療,以彌補(bǔ)單純手術(shù)治療之不足。據(jù)估計,約2/3的胃癌患者在疾病的不同階段有化療的指征,更有人建議,對所有胃癌患者均應(yīng)輔以化療。
對術(shù)前估計腫瘤不能根治性切除者,可考慮行術(shù)前化療(包括動脈插管介入化療),以縮小原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶、抑制腫瘤進(jìn)展,使手術(shù)切除成為可能;對術(shù)中發(fā)現(xiàn)有或可能有肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移者,可在腫瘤供應(yīng)血管或腹腔內(nèi)給予化療;術(shù)后針對手術(shù)殘留的肉眼看不見的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行化療,預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。此外,針對術(shù)前腫瘤細(xì)胞已有腹腔種植或術(shù)中腹腔播種,目前臨床已在開展腹腔內(nèi)化療、腹腔溫?zé)峁嘧⒒?針對腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),正在試行淋巴系統(tǒng)內(nèi)化療。
近十年來,胃癌化療的研究十分活躍,除了沿用傳統(tǒng)的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后化療方法外,近年提出了術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(Early postoperative intraperitoneal chemotherapy,EPIC)和持續(xù)性腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒?Continuous hyperthermic peritoneal perfusion therapy,CHPP)的新方法。EPIC能根除腹腔內(nèi)的微小癌灶,可預(yù)防腹腔內(nèi)復(fù)發(fā),減少肝臟轉(zhuǎn)移。CHPP能使胃癌根治術(shù)后的復(fù)發(fā)率進(jìn)一步降低,生存期進(jìn)一步延長,并可改善已有腹膜種植轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者的預(yù)后。因此,目前EPIC和CHPP療法頗受重視。
(1)常用的化療藥物:
?、俜蜞奏?5-Fu):自1958年應(yīng)用于臨床以來,已成為國內(nèi)外治療胃癌的首選和基本藥物。5-Fu為細(xì)胞周期特異性藥物,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2′-脫氧尿苷單磷酸,后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶,阻止尿嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑账?,影響?xì)胞DNA的生物合成,從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡??傆行蕿?0%左右,有效期短,一般平均4~5個月。該藥可靜脈應(yīng)用或口服。
?、谔婕臃?呋喃氟尿嘧啶):為1966年合成的氟尿嘧啶(5-Fu)衍生物,在體內(nèi)經(jīng)肝臟的細(xì)胞色素p-450微粒體酶及局部組織的可溶性酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu而發(fā)揮作用。由于該藥毒性低,比5-Fu小6倍,化療指數(shù)為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍,且口服和直腸給藥吸收良好,因而成為近年治療胃癌的常用藥物。治療胃癌的總有效率為31%。
③絲裂霉素(MMC):為日本1955年、國內(nèi)1965年研制成功的含烷化基團(tuán)的細(xì)胞周期非特異性藥物,其作用與烷化劑相似,可與DNA發(fā)生交連,使DNA解聚,從而影響增殖細(xì)胞的DNA復(fù)制??傆行始s10%~15%,反應(yīng)期短,平均約2個月。一般采用每次4~10mg的間隙大劑量靜脈給藥,每周用藥2次。由于該藥對血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)較大,緩解期較短,故常在聯(lián)合用藥(MFC)方案中應(yīng)用。
④司莫司汀(甲基環(huán)已亞硝脲):為亞硝脲類烷化劑,屬廣譜的細(xì)胞周期非特異性藥物,對胃癌有一定療效,有效率一般為10%~20%,有效期約2~3個月。
?、荻嗳岜刃?阿霉素):為蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素,屬細(xì)胞周期非特異性藥物,臨床使用已有二十多年,誘導(dǎo)緩解迅速,但持續(xù)時間不長,總有效率為21%~31%。本品對心臟有較強(qiáng)毒性。
⑥順鉑(CCDP):本品作為新型的無機(jī)抗癌鉑類化合物于20世紀(jì)70年代初開始用于臨床,研究表明本品與多種抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用,并且無明顯交叉耐藥性,因而在聯(lián)合化療中得到廣泛應(yīng)用。
?、咭劳胁窜?鬼臼乙叉甙):是40余種常用化療藥物中頗受青睞且較年輕的品種,屬細(xì)胞周期特異性藥物,作用于S末期,機(jī)制是切斷拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合的DNA雙鏈,并能阻礙核苷通過胞漿膜,使之不能進(jìn)入胞核內(nèi)參與DNA復(fù)制。文獻(xiàn)報道,單用對中晚期胃癌的有效率為21%,聯(lián)合化療的有效率可達(dá)60%~70%,完全緩解率可達(dá)20%。
(2)聯(lián)合化療方案:胃癌單一藥物化療的緩解率一般僅15%~20%,應(yīng)用聯(lián)合化療后可提高緩解率、延長生存期。近年報道的EAP和ELF聯(lián)合化療方案,不但對胃癌的緩解率(CR PR)可達(dá)50%以上,完全緩解率也達(dá)10%以上,且中位生存期可延長至9~18個月,從而使胃癌的化療有明顯的改觀?,F(xiàn)將各種常用化療方案介紹列于表5。
(3)給藥途徑:
?、凫o脈滴注:仍是目前晚期胃癌化療的主要途徑。但由于靜脈化療時,抗癌藥物隨血液分散至全身組織,而腫瘤局部藥物濃度有限,毒副反應(yīng)大,療效不佳。臨床上決定化療方案時,首先要考慮腫瘤的病理組織類型、部位、病期等因素。胃癌多屬腺癌,常多選用氟尿嘧啶(5-Fu)、絲裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素)、司莫司汀(甲環(huán)亞硝脲)藥物。如屬早期胃癌而無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,經(jīng)徹底手術(shù)切除者,可不加化療;晚期胃癌采用化療為主,或系手術(shù)后輔助化療,一般需持續(xù)1.5~2年,在術(shù)后3~4周開始。
目前胃癌的化療多采用聯(lián)合方案,有效率達(dá)40%,其中以FAM方案的療效最好(氟尿嘧啶+多柔比星+絲裂霉素),一個療程總量以氟尿嘧啶(5-Fu )10g、絲裂霉素(MMC)40mg,多柔比星(ADM)不得超過550mg,有心衰史者禁用,肝功能障礙者多柔比星(ADM)用量減半。在用藥期間應(yīng)測肝腎功能、心電圖和白細(xì)胞計數(shù),如白細(xì)胞計數(shù)低于3.5×l09/L和血小板計數(shù)低于70×109/L者,應(yīng)暫停藥。
A.MFC方案:
絲裂霉素(MMC)3mg/m2,靜脈注入。
氟尿嘧啶(5-Fu)300mg/m2,靜脈滴注。
阿糖胞苷(Ara-C)30mg/m2,靜脈滴注。
最初兩周,2次/周,以后1次/周,8~10次為1個療程;或絲裂霉素(MMC)每周1次,氟尿嘧啶(5-Fu)及阿糖胞苷(Ara-C)每周2次,6周為1個療程。
本方案以VCR代替阿糖胞苷(Ara-C),用量1.0mg/m2,靜脈注入,1次/周,稱為MFV方案。
B.UFTM方案
優(yōu)福定片(UFT)2~3片/次,口服,3次/d。
絲裂霉素(MMC)6mg/m2,靜注,1次/周,共6次。
優(yōu)福定片(UFT)總量30g(以FT-207量計算)
C.FAM方案
氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2,靜滴,第1,2,5,6周。
多柔比星(ADM)30mg/m2,靜脈注入,第1,5周。
絲裂霉素(MMC)10mg/m2,靜脈注入,第1周。
如用表柔比星(表阿霉素)代替多柔比星(ADM),用量每次50mg/m2,余同前。
D.FAP方案
氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2,靜滴,第1天。
多柔比星(ADM)30mg/m2,靜脈注入,第1天。
順鉑(DDP)20mg/m2,靜滴,第1~5天。
每3周為一周期,可重復(fù)使用3次。
E.CMU方案:
卡鉑(carboplatin)300~400mg/次,靜滴,每隔3周用1次。
絲裂霉素(MMC)6~10mg/次,靜注,1次/周。
優(yōu)福定片(UFT)400mg/d,口服。
術(shù)后2~4周開始化療,每3周為1周期。
F.EAP方案:
依托泊苷(Vp-16)120mg/m2,靜滴,第4,5,6天。
多柔比星(ADM)20mg/m2,靜注,第1,7天。
順鉑(DDP)40mg/m2,靜滴,第2,8天。
60歲以上老人依托泊苷(Vp-16)改為70mg/m2,每3~4周重復(fù)。
G.ELF方案:
亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸)300mg/m2,2h點(diǎn)滴結(jié)束后,依托泊苷(Vp-16)120mg/m2和氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2,靜滴。連用3天,1個月后重復(fù)。
H.FAMTX方案:
氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(ADM)與FAM方案用法相同,而甲氨蝶呤(MTX)在用氟尿嘧啶(5-Fu)前3h以上給藥。甲氨蝶呤(MTX)量100mg/m2,每4周重復(fù)(需水化)。
I.PMUE方案:
順鉑(DDP)75mg/m2,靜滴,第1天(水化)。
絲裂霉素(MMC)10mg,靜注,第1天。
依托泊苷(Vp-16)50mg/m2,靜滴,第3,4,5天。
優(yōu)福定片(UFT)400mg/d,口服。
3周為一周期。用于高度進(jìn)展型胃癌,有效率54.8%。
注:優(yōu)福定(UFT);依托泊苷(鬼臼乙叉苷,Vp-16);順鉑(DDP);絲裂霉素(MMC);氟尿嘧啶(5-Fu);多柔比星(ADM)。
?、诟骨还嘧ⅲ褐苯酉蚋骨粌?nèi)灌注化療藥物治療胃癌已有近40年的歷史,但到近年才真正認(rèn)識到其價值。其原理是增加藥物與腹膜的接觸面,形成全身的低濃度和局部的高濃度,使腫瘤組織直接浸泡在高濃度的藥液中,延長了作用時間,從而提高了療效,減少或降低了藥物的全身毒副作用。本法用于胃癌手術(shù)切除術(shù)后或已合并腹腔內(nèi)其他部位有轉(zhuǎn)移的患者。由于灌注的藥物通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟和全身組織,故對防治胃癌伴肝轉(zhuǎn)移尤為合適。
具體方法:將化療藥物充分溶于500~1000ml生理鹽水中,通過腹腔穿刺或術(shù)中直接倒入腹腔(有腹水者,盡可能先抽去腹水)。然后不斷變換患者體位,或做深呼吸運(yùn)動、腹部按摩,以便使藥物充分作用于腹腔各處。一般2~4周為1療程。一般采用氟尿嘧啶(5-Fu)、絲裂霉素(MMC)、多柔比星(ADM)、依托泊苷(Vp-16)、甲氨蝶呤(MTX)等,以順鉑(CDDP)最為常用。
最近發(fā)現(xiàn)高溫與腹腔化療有協(xié)同作用,43℃的高溫能增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。據(jù)報道含化療藥物的41~43℃灌注液約5000ml,腹腔循環(huán)灌注120min能有效提高穿透漿膜的胃癌或腹腔脫落細(xì)胞陽性患者的生存率。
?、蹖?dǎo)管注射:經(jīng)外科手術(shù)安置的藥泵導(dǎo)管或放射學(xué)介入導(dǎo)管向胃動脈或腹腔注射抗癌藥物,近年發(fā)展較快??拱┧幬锏募?xì)胞殺傷作用呈濃度依賴性,藥物濃度比作用時間更加重要,局部濃度增加1倍,殺滅癌細(xì)胞作用可增加10倍左右,此為胃癌的導(dǎo)管化療提供了理論依據(jù)。已有大量臨床經(jīng)驗表明,腹腔動脈導(dǎo)管灌注化療,可明顯提高胃癌供瘤動脈及腫瘤的藥物濃度,因而具有較好療效,并大大降低了藥物的全身毒副反應(yīng)。與靜脈全身化療相比,動脈導(dǎo)管化療總有效率及生存期均明顯增加,特別對伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)、年老體弱和全身情況差的胃癌患者尤為適應(yīng)。
?、芪赴┑牧馨拖到y(tǒng)內(nèi)化療:術(shù)前或術(shù)中經(jīng)癌灶、癌旁黏膜下或胃周淋巴結(jié)等部位注入攜帶高濃度抗癌藥物的載體,使藥物在淋巴系統(tǒng)內(nèi)擴(kuò)散、殺死淋巴系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的一種局部化療方法。淋巴化療的優(yōu)點(diǎn)是局部用藥濃度高、藥物有效濃度維持時間長、藥物作用直接、全身副作用輕微。淋巴化療藥劑的選擇應(yīng)是:對淋巴系統(tǒng)有高趨向性;具有緩慢釋放特性;對消化道腫瘤細(xì)胞有肯定療效的抗癌藥物。淋巴化療不僅對進(jìn)展期胃癌可以輔助清掃術(shù)治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,對早期癌經(jīng)內(nèi)鏡(激光、高頻、電灼)等治療時,經(jīng)癌灶內(nèi)或癌周注入抗癌藥物對防治壁內(nèi)或區(qū)域淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移也有一定價值。常用的有乳劑、脂質(zhì)體、膠體、炭粒、油劑等。
(4)化療方法:
?、傩g(shù)前化療:術(shù)前化療的目的在于使病灶局限,為手術(shù)創(chuàng)造條件,以提高手術(shù)切除率,并減少術(shù)中播散和術(shù)后復(fù)發(fā)的機(jī)會,消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶,提高手術(shù)治愈率。
胃癌術(shù)前化療,以往多主張經(jīng)靜脈給予單一化療藥物,近年來導(dǎo)管給藥、腹腔給藥及聯(lián)合用藥增多。不少研究認(rèn)為,不論從手術(shù)切除率、手術(shù)治愈率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、癌腫局部浸潤程度、切除標(biāo)本的組織學(xué)改變,以及術(shù)時腹腔沖洗液及胃引流靜脈血中的癌細(xì)胞數(shù)及其活力等方面與對照組相比,都說明術(shù)前化療有明顯的療效,而且可延長生存期。國內(nèi)王小平等報道20例晚期胃癌患者術(shù)前行腹腔動脈灌注化療,術(shù)后隨訪3~5年并與同期30例晚期胃癌對照組進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)前行動脈灌注化療者,其手術(shù)切除率及生存率均明顯高于對照組,術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)術(shù)前灌注治療組的腫瘤組織有壞死、大量炎細(xì)胞浸潤、纖維組織增生及肉芽組織形成等改變。王娟等對進(jìn)展期胃癌術(shù)前化療不同給藥途徑的藥代動力學(xué)進(jìn)行了對比研究,與靜脈給藥組相比,發(fā)現(xiàn)腹腔給藥組的癌組織、癌旁組織、大網(wǎng)膜、腹膜及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中聚積較高的藥物濃度,其中腹膜最高,超出靜脈給藥組近4倍,腹腔液、門靜脈及外周血超出靜脈給藥組13、3及1.5倍,故認(rèn)為腹腔給藥可提高腹膜、腫瘤組織內(nèi)化療藥濃度,延長藥物作用時間,比靜脈給藥更具優(yōu)越性。
但術(shù)前化療的研究還不夠,所用藥物、方法均不一致,也缺乏大樣本的長期對比觀察,以致對術(shù)前化療的評價也有不同的看法,有人認(rèn)為術(shù)前化療可增加手術(shù)并發(fā)癥,抑制機(jī)體免疫功能,影響傷口愈合,易并發(fā)感染。因此,胃癌的術(shù)前化療有待于進(jìn)一步研究。
?、谛g(shù)中化療:術(shù)中化療的目的在于消滅殘存病灶,減少術(shù)中癌細(xì)胞播散、種植的機(jī)會,以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。目前方案尚不統(tǒng)一,多采用在清洗腹腔后、關(guān)腹前,向腹腔內(nèi)注入氟尿嘧啶(5-Fu)等抗癌藥物的方法。
③術(shù)后化療:作為術(shù)后的鞏固治療措施,控制可能存在的殘存病灶,防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,提高生存率。
術(shù)后化療可延長生存期,并對預(yù)防肝轉(zhuǎn)移有明顯的作用。根據(jù)日本的經(jīng)驗,術(shù)后給予中等劑量的絲裂霉素(每周4mg,總量40mg),對Ⅱ期胃癌有效,并對預(yù)防肝轉(zhuǎn)移有明顯作用。國內(nèi)協(xié)和醫(yī)院報告胃癌術(shù)后輔助化療的5年生存率為45.4%,而未加化療者為29.8%。一般認(rèn)為術(shù)后用藥的原則為:
A.Ⅰ期胃癌作根治性手術(shù)切除后一般不需化療。因為多數(shù)臨床實(shí)踐已證明,該類病人術(shù)后給藥并不能提高療效。
B.其他各類根治性胃切除術(shù)者,術(shù)后均應(yīng)給予化療,可采用單一藥物化療,藥物一般選用氟尿嘧啶、絲裂霉素、或替加氟(呋喃氟尿嘧啶),也可采用聯(lián)合化療。
C.凡未作根治性切除的術(shù)后病人,均應(yīng)給予聯(lián)合化療。
D.各種化療一般均在術(shù)后2~4周開始,視病人一般情況及術(shù)后飲食恢復(fù)情況而定。用藥劑量的大小以不引起明顯的副作用為原則。應(yīng)用化學(xué)藥物的同時須結(jié)合應(yīng)用中藥。
?、苄g(shù)后早期腹腔內(nèi)化療:在進(jìn)展期胃癌患者中,尤其是漿膜受侵犯者,約半數(shù)可發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。此外,在手術(shù)過程中,被切斷的組織間隙中的淋巴管、毛細(xì)血管及胃腔內(nèi)的癌細(xì)胞均有可能溢入腹腔,加之手術(shù)機(jī)械性損傷使腹膜內(nèi)皮下結(jié)締組織裸露,以及全身免疫機(jī)能減退,都可能造成癌細(xì)胞的種植。術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療(EPIc)的目的就在于配合手術(shù)治療,防止術(shù)后腹膜癌的種植與復(fù)發(fā)。由于EPIC具有腹腔內(nèi)藥物濃度高,作用持續(xù)時間長,且由于藥液能與已種植于腹膜表面或脫落在腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞直接接觸,因此可大大提高化療藥物對癌細(xì)胞的毒性作用,又由于血漿藥物濃度相對較低,可減輕全身化療的毒副作用。
EPIC療法于胃癌切除術(shù)后的當(dāng)天開始,先用灌注液(腹膜透析液、生理鹽水或平衡液)反復(fù)沖洗腹腔,清除腹腔內(nèi)殘留的血液或組織碎片,將化療藥物(常用有多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑等)灌注液中,預(yù)熱至37℃,通過灌注導(dǎo)管裝置在15~30min內(nèi)輸入腹腔,灌注液量每次1~2L,在腹腔內(nèi)保留12~24h后更換1次,連續(xù)使用3~7天。韓國學(xué)者Yu等報道一組進(jìn)展期胃癌,認(rèn)為EPIC療法可降低腹膜癌種植的發(fā)生率,提高遠(yuǎn)期生存率。
EPIC療法多數(shù)病人能夠耐受,但也可出現(xiàn)一些并發(fā)癥,常見的有切口出血、切口感染、腹膜炎、腸麻痹、腸瘺、吻合口瘺及腸穿孔等。
?、莩掷m(xù)溫?zé)岣骨还嘧煼ǎ喝毡疽褟V泛將持續(xù)溫?zé)岣骨还嘧煼?CHPP)作為進(jìn)展期胃癌術(shù)后的一種輔助療法。適應(yīng)證為:A.進(jìn)展期胃癌浸潤至漿膜或漿膜外,或伴有腹膜種植轉(zhuǎn)移者;B.術(shù)后腹膜復(fù)發(fā),或伴有少量癌性腹水。具體方法為:胃癌術(shù)畢關(guān)腹前,仍在全麻狀態(tài)下,分別給患者頭枕冰袋,背墊涼水墊,使其體溫降低至31~33℃。在左右膈下間隙放置硅膠輸入管,在盆腔陷窩放置輸出管,并逐一連接于一恒溫流動驅(qū)動裝置,然后關(guān)腹,使灌流驅(qū)動裝置、管道及腹腔組成一個封閉式的循環(huán)灌流系統(tǒng)。常用的灌流液為EL-Reflsc液或生理鹽水,化療藥可單一用藥,也可聯(lián)合用藥。整個療程所需灌流液總量約3~10L不等,持續(xù)時間1~2h,灌流液溫度通常維持在流入液42~45℃,流出液40~42℃。
CHPP療法具有多重抗癌效應(yīng)。CHPP能使腹腔內(nèi)游離及種植于腹膜的癌細(xì)胞在溫?zé)崤c化療藥物的協(xié)同作用下,迅速發(fā)生核固縮、核溶解;同時,灌流液中加入的化療藥物不但在腹腔局部,而且還能由腹膜緩慢吸收入血在全身起到抗癌作用。
CHPP療法無論在預(yù)防胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)或治療已有腹膜轉(zhuǎn)移的晚期病人均取得了較明顯的療效。Tanaka等應(yīng)用CCDD,絲裂霉素(MMC)及ETP聯(lián)合CHPP治療進(jìn)展期胃癌23例,術(shù)后腹膜癌復(fù)發(fā)率僅8.7%,而對照組34例則為20.6%。Fujimoto等對術(shù)前已證實(shí)有腹膜癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行CHPP治療,術(shù)后半年、1年和2年生存率分別為94.0%、78.7%和45.0%,而未經(jīng)CHPP治療的7例則均于術(shù)后9個月內(nèi)因腹膜癌復(fù)發(fā)而死亡。
但也應(yīng)該重視CHPP療法的副作用和并發(fā)癥。Hume等研究不同溫度的腹腔灌注液對大鼠空腸的影響,發(fā)現(xiàn)在43%持續(xù)30min時,被損傷的腸絨毛能夠恢復(fù),44℃持續(xù)30min,損傷的腸絨毛不可逆轉(zhuǎn),溫度超過43℃可導(dǎo)致大鼠小腸潰瘍、穿孔甚至死亡。CHPP療法能否增加術(shù)后腸麻痹、吻合口瘺、腹腔內(nèi)出血、腸穿孔及腸粘連等并發(fā)癥,尚需進(jìn)一步研究。
3.免疫治療 免疫治療與手術(shù)、化療并用,有改善患者免疫功能,延長生存期的作用,但迄今尚無突破性進(jìn)展。臨床常用的有凍干卡介苗、沙培林(0K-432)、云芝多糖K (PSK)、香菇多糖、高聚金葡素、阿地白介素(白介素-2)、腫瘤壞死因子(TNF)、淋巴因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞及干擾素(INF)等。凍干卡介苗在臨床應(yīng)用已久,雖有一定療效,但并不顯著。OK-432是溶血性鏈球菌經(jīng)青霉素和物理加溫處理的滅活制劑,具有激活粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及補(bǔ)體等作用,每次肌注或皮內(nèi)注射0.2~1KE,每周1~2次。PSK系從擔(dān)子菌屬瓦蘑CM-101株的培養(yǎng)菌中提取的蛋白多糖,具有活化巨噬細(xì)胞,增強(qiáng)吞噬功能等作用,每日3~6g,分1~3次口服。香菇多糖是水溶性的β葡聚糖,自香菇的熱水抽提物中獲得,具有活化T淋巴細(xì)胞、NK及K細(xì)胞等作用,每次靜滴或肌注2mg,每周1~2次。高聚金葡素系從一株高效、低毒的葡萄球菌代謝產(chǎn)物中提取的一種新型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,作為第一個用于臨床的超級抗原類抗癌生物制劑,具有誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2、INF、TNF等細(xì)胞因子,激活T細(xì)胞、NK細(xì)胞及LAK細(xì)胞等作用,有作者認(rèn)為具有較好的臨床療效,一般每天500~1000U,肌注,也可直接腹腔內(nèi)注射。阿地白介素(IL-2)、TNF及LAK有報道對中晚期胃癌有一定療效,但資料不多,也缺乏嚴(yán)格的對照。干擾素對胃癌的療效并不很肯定。
4.內(nèi)鏡下治療 近年來,作為胃癌非手術(shù)療法的內(nèi)鏡下治療有很大進(jìn)展。方法有胃鏡下黏膜切除術(shù)(Endoscopic mucoresectomy)和旨在破壞局部癌組織的激光、微波治療及酒精注射等。由于破壞局部組織的療法實(shí)施后,難以再活檢明確有無癌組織殘留,因此目前多主張采用黏膜切除法。胃鏡下治療一般用于早期胃癌或高齡、重癥病人不能耐受外科手術(shù)者。
(1)黏膜切除術(shù):自1984年日本多田首先報道以來,至1995年底日本已累積報道3000余例。本法先在癌灶底部注射適量生理鹽水,使病灶隆起,然后行電凝切除。適應(yīng)證一般為:①病灶直徑<2cm的早期胃癌或黏膜內(nèi)癌;②無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;③非潰瘍性病變。因潰瘍性病變術(shù)前不能明確浸潤深度,故Ⅲ型早期胃癌不適于此治療。多田對行此治療的113例早期胃癌隨訪5年以上,均未見復(fù)發(fā),與同期外科手術(shù)治療的33例比較,兩者療效相似。因此,本法使非手術(shù)方法治愈早期胃癌成為可能,且具有對人體創(chuàng)傷小、適應(yīng)證寬、穿孔等并發(fā)癥少,費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)。
(2)激光治療:激光照射可使活體組織蒸發(fā)、凝固及蛋白質(zhì)變性,高功率激光尚能使活體組織炭化。常用YAG激光,該激光功率高,快速照射療效好。絕對適應(yīng)證為病變直徑<2cm的隆起型高分化黏膜內(nèi)癌及病變直徑<1cm的非潰瘍性凹陷型癌,此外為相對適應(yīng)證。日本報告一組YAG激光治療早期胃癌的癌殘存率和復(fù)發(fā)率,絕對適應(yīng)證組為0%和9.1%,相對適應(yīng)證組為9.1%和20.0%,6個月以上的癌轉(zhuǎn)陰率則兩組分別為95.0%和63.6%。
(3)微波治療:微波頻率介于高頻電和激光之間。高頻電凝和激光光凝之熱能系外部加熱,微波則系一種以生物體組織本身作為熱源的內(nèi)部加熱又稱介質(zhì)加熱。微波具有不炭化組織的凝固作用,使腫瘤壞死萎縮。≤2cm的非潰瘍分化型腺癌和黏膜內(nèi)癌為其絕對適應(yīng)證,>2cm的低分化型腺癌和浸潤至黏膜肌層者為相對適應(yīng)證。田伏等治療早期胃癌37例,隨訪1~102個月,4例局部復(fù)發(fā),8例因其他疾病死亡,調(diào)整后5年生存率達(dá)91.7%。因此認(rèn)為本法安全、方便,局部根治性好,遠(yuǎn)期療效高。
(4)酒精注射治療:經(jīng)內(nèi)鏡插入注射針,對準(zhǔn)癌灶及其邊緣部分,分4~8點(diǎn)注射95%的酒精,每點(diǎn)約0.5ml。本法對病灶直徑<4cm的黏膜層癌,特別對小胃癌和微小胃癌較為理想,約50%的病例經(jīng)治療后病灶縮小、局限、纖維化,隨訪活檢持續(xù)陰性。
此外,近年國外日本等開始研究胃癌的腹腔鏡及腹腔鏡與胃鏡聯(lián)合操作的內(nèi)鏡治療。方法有:腹腔鏡下胃楔形切除;腹腔鏡下胃黏膜切除術(shù);腹腔鏡下R2胃切除術(shù)。腹腔鏡下手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是損傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低,但有易致腫瘤腹腔內(nèi)種植的缺點(diǎn)。
5.術(shù)中放射照射 術(shù)中對第二站淋巴結(jié)組進(jìn)行照射,可提高5年生存率。Ⅱ期以上的病例加用術(shù)中照射,其結(jié)果要比單純手術(shù)為好。
目前,西醫(yī)治療胃癌仍以手術(shù)、放療、化療為首選。但由于放療對胃癌的敏感性低、療效差,加之胃部周圍重要臟器多,放射治療常傷及機(jī)體的正常細(xì)胞和組織,故一般較少采用(個別情況下,常使用放療與手術(shù)配合以提高手術(shù)切除率),多是先行手術(shù)切除。手術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)是快捷了當(dāng)?shù)貙⒛[瘤切除,解決了機(jī)體當(dāng)前的致命傷。手術(shù)切除對局部治療效果極佳,不過,對全身治療與機(jī)體防御反應(yīng)的提高毫無作用。
化療的優(yōu)點(diǎn)是進(jìn)行了全身的治療,而且對癌細(xì)胞的殺傷力很強(qiáng),不管對原發(fā)的、殘留的、擴(kuò)散的或轉(zhuǎn)移的,均有獨(dú)到與回生(有些腫瘤病人如果不化療,往往于短期內(nèi)死亡)之功。其缺點(diǎn)是毒副作用大,使全身遭受到某種程度的損害。
對早期胃癌,應(yīng)以手術(shù)為主,且效果良好,不過,由于胃癌初期常無顯著癥狀,缺乏臨床特征,多數(shù)患者到檢查發(fā)現(xiàn)時已是較晚期,超出了根治切除范圍,而化療往往使患者忍受不了它的副作用,甚至使患者的生存質(zhì)量日趨惡化,因此,手術(shù)切除后配合中醫(yī)藥治療這一課題,頗值得深入探討。
(二)預(yù)后
影響胃癌生存率的因素很多。如病期、腫瘤大小、胃癌所在部位、組織學(xué)類型、病理分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。其中以病理分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系較密切。胃癌的預(yù)后一直在用與腫瘤發(fā)展階段相關(guān)的臨床指標(biāo)來評價,如腫瘤浸潤胃壁的深度,有無肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)狀態(tài)及血管壁有無浸潤等,而且這也是目前最為有效的方法。但人們在長期胃癌治療實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),即使是Ⅳ期胃癌,仍有部分病人存活超過5年,這說明單獨(dú)應(yīng)用臨床分期來判斷預(yù)后有一定局限性,尤其對輔助治療方案的選擇所提供的信息不夠。鑒于此,人們已經(jīng)檢測了許多指標(biāo),并分析了其與臨床指標(biāo)及生存率的相關(guān)性,希望不僅能預(yù)測胃癌病人的預(yù)后,還能對治療具有針對性的指導(dǎo)作用,協(xié)助甚至代替臨床指標(biāo),使醫(yī)師更準(zhǔn)確地掌握預(yù)后信息。
1.腫瘤組織學(xué)類型 胃癌的組織學(xué)類型中以潰瘍癌變的預(yù)后較好,其他依次是分化型腺癌、黏液腺癌、低分化腺癌、未分化腺癌和黏液癌。日本學(xué)者認(rèn)為分化好的管狀腺癌和印戒細(xì)胞癌淋巴轉(zhuǎn)移率低,預(yù)后較好,而乳頭狀腺癌和低分化腺癌淋巴轉(zhuǎn)移率較高,預(yù)后差。
2.腫瘤的浸潤深度 癌腫浸潤胃壁的深度對胃癌預(yù)后的判斷有著重要的意義。日本的資料顯示早期胃癌局限于黏膜層的5年生存率為94.8%,浸潤到黏膜下層為86.4%,浸潤到肌層為69.7%。進(jìn)展期胃癌侵犯到漿膜下層的5年生存率為55.7%,侵犯到漿膜層為33.7%,侵犯到漿膜外為9.4%。國內(nèi)的資料顯示,早期胃癌浸潤到黏膜層及黏膜下層的5年生存率為90%以上,侵犯到漿膜下層及漿膜為20%,侵及漿膜外及鄰近臟器者為5%。
3.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胃癌轉(zhuǎn)移的主要途徑是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)80%~90%。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌生存率的關(guān)系極為密切。北京市腫瘤研究所報告無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者切除術(shù)后5年生存率各為48.7%和16.4%,兩者相差幾乎達(dá)3倍。他們根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度分為輕度及嚴(yán)重兩類。嚴(yán)重淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是指肝胃韌帶和胃結(jié)腸韌帶內(nèi)均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及/或有深組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,切除術(shù)后的5年生存率僅為10.9%;而輕度淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,即腫瘤附近淺組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移,其術(shù)后5年生存率為37%。因此認(rèn)為影響術(shù)后生存率更重要的是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度。Cady等指出無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者5年生存率為60%,有1~3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的即降至22%,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超過3個者其5年生存率僅7%。