再生障礙性貧血( AA)簡(jiǎn)稱(chēng)再障，是一種可能由不同病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征,免疫抑制治療有效。
根據(jù)患者的病情、血象、骨髓象及預(yù)后，通常將該病分為重型(SAA)和非重型(NSAA)，也有學(xué)者進(jìn)一步將非重型分為中間型和輕型，還有學(xué)者從重型中分出極重型( VSAA)。從病因上AA可分為先天性(遺傳性)和后天性(獲得性)。獲得性AA根據(jù)是否有明確誘因分為繼發(fā)性和原發(fā)性,原發(fā)性AA即無(wú)明確誘因者。近年多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T(mén)細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷或(和)淋巴因子介導(dǎo)的造血干細(xì)胞過(guò)度凋亡引起的骨髓衰竭是獲得性AA的主要發(fā)病機(jī)制。
流行病學(xué)
AA的年發(fā)病率在歐美為0.47 ~1.37/10萬(wàn)人,日本為1.47 ~2.4/10萬(wàn)人,我國(guó)為0.74/10萬(wàn)人;可發(fā)生于各年齡段,老年人發(fā)病率較高;男、女發(fā)病率無(wú)明顯差別。
病因和發(fā)病機(jī)制
發(fā)病原因不明確,可能為:①病毒感染,特別是肝炎病毒、微小病毒B19等。②化學(xué)因素,特別是氯霉素類(lèi)抗生素磺胺類(lèi)藥物、抗腫瘤化療藥物以及苯等?？鼓[瘤藥與苯對(duì)骨髓的抑制與劑量相關(guān)，但抗生素、磺胺類(lèi)藥物及殺蟲(chóng)劑引起的再障與劑量關(guān)系不大,但與個(gè)人敏感有關(guān)。③長(zhǎng)期接觸X射線(xiàn)、鐳及放射性核素等可影響DNA的復(fù)制，抑制細(xì)胞有絲分裂，千擾骨髓細(xì)胞生成,造血干細(xì)胞數(shù)量減少。傳統(tǒng)學(xué)說(shuō)認(rèn)為,在一定遺傳背景下,AA作為一~組后天暴露于某些致病因子后獲得的異質(zhì)性“綜合征”，可能通過(guò)三種機(jī)制發(fā)病:原發(fā)和繼發(fā)性造血千祖細(xì)胞(“種子”)缺陷、造血微環(huán)境(“土壤”)及免疫(“蟲(chóng)子”)異常。
(一)造血干祖細(xì)胞缺陷
包括量和質(zhì)的異常。AA患者骨髓CD34+細(xì)胞較正常人明顯減少，減少程度與病情相關(guān);其CD34+細(xì)胞中具有自我更新及長(zhǎng)期培養(yǎng)啟動(dòng)能力的“類(lèi)原始細(xì)胞( blast-like)"明顯減少。有學(xué)者報(bào)道，AA造血千祖細(xì)胞集落形成能力顯著降低,體外對(duì)造血生長(zhǎng)因子(HGFs)反應(yīng)差,免疫抑制治療后恢復(fù)造血不完整,部分AA有單克隆造血證據(jù)且可向具有造血干細(xì)胞質(zhì)異常性的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、骨髓增生異常綜合征(MDS)甚至白血病轉(zhuǎn)化。
(二)造血微環(huán)境異常
AA患者骨髓活檢除發(fā)現(xiàn)造血細(xì)胞減少外，還有骨髓“脂肪化”、靜脈竇壁水腫、出血、毛細(xì)血管壞死;部分AA骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長(zhǎng)情況差,其分泌的各類(lèi)造血調(diào)控因子明顯不同于正常人;骨髓基質(zhì)細(xì)胞受損的AA做造血干細(xì)胞移植不易成功。
(三)免疫異常
AA患者外周血及骨髓淋巴細(xì)胞比例增高,T細(xì)胞亞群失衡,T輔助細(xì)胞I型(Th1)、CD8* T抑制細(xì)胞和γ8TCR*T細(xì)胞比例增高,T細(xì)胞分泌的造血負(fù)調(diào)控因子(IL2、IFN-y、TNF)明顯增多,髓系細(xì)胞凋亡亢進(jìn),多數(shù)患者用免疫抑制治療有效。
近年來(lái)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為AA的主要發(fā)病機(jī)制是免疫異常;造血微環(huán)境與造血干祖細(xì)胞量的改變是異常免疫損傷所致;造血千祖細(xì)胞質(zhì)異常性“AA”實(shí)乃部分與AA相似的PNH、MDS、Fanconi貧血。該觀點(diǎn)傾向于將AA由初級(jí)研究階段歸納在一起的、不同質(zhì)的“綜合征”凈化為同質(zhì)的獨(dú)立疾病體系。
臨床表現(xiàn)
(一) 重型再生障礙性貧血( SAA)
起病急，進(jìn)展快,病情重;少數(shù)可由非重型進(jìn)展而來(lái)。
1. 貧血 多呈進(jìn)行性加重,蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀明顯。
2.感染 多數(shù)患者有發(fā)熱,體溫在39C以上，個(gè)別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的高熱之中。 以呼吸道感染最常見(jiàn)，感染菌種以革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌和真菌為主,常合并敗血癥。
3.出血 均有不同程度的皮膚、黏膜及內(nèi)臟出血。皮膚表現(xiàn)為出血點(diǎn)或大片瘀斑，口腔黏膜有血泡，有鼻出血、牙齦出血、眼結(jié)膜出血等。深部臟器出血時(shí)可見(jiàn)嘔血、咯血、便血、血尿、陰道出血、眼底出血和顱內(nèi)出血,后者常危及患者的生命。
(二)非重型再生障礙性貧血( NSAA)
起病和進(jìn)展較緩慢,病情較重型輕。
1.貧血 慢性過(guò)程，常見(jiàn)蒼白、乏力、頭昏、心悸、活動(dòng)后氣短等。輸血后癥狀改善,但不持久。
2.感染 高熱比重型少見(jiàn),感染相對(duì)易控制,很少持續(xù)1周以上。上呼吸道感染常見(jiàn),其次為牙齦炎、支氣管炎、扁桃腺炎,而肺炎、敗血癥等重癥感染少見(jiàn)。常見(jiàn)感染菌種為革蘭陰性桿菌和各類(lèi)球菌。
3.出血 出血傾向較輕，以皮膚、黏膜出血為主，內(nèi)臟出血少見(jiàn)。多表現(xiàn)為皮膚出血點(diǎn)、牙齦出血,女性患者有陰道出血。出血較易控制。久治無(wú)效者可發(fā)生顱內(nèi)出血。
實(shí)驗(yàn)室檢查
(一)血象
SAA呈重度全血細(xì)胞減少:重度正細(xì)胞正色素性貧血,網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)多在0.005以下，且絕對(duì)值<15x10%/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)多<2x 10*/L,中性粒細(xì)胞<0.5x10*/L,淋巴細(xì)胞比例明顯增高;血小板計(jì)數(shù)<20x10*/L。NSAA也呈全血細(xì)胞減少，但達(dá)不到SAA的程度。
(二)骨髓象
SAA多部位骨髓增生重度減低，粒、紅系及巨核細(xì)胞明顯減少且形態(tài)大致正常，淋巴細(xì)胞及非造血細(xì)胞比例明顯增高，骨髓小粒皆空虛。NSAA多部位骨髓增生減低，可見(jiàn)較多脂肪滴,粒、紅系及巨核細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞及網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞比例增高,多數(shù)骨髓小粒空虛。骨髓活檢顯示造血組織均勻減少。
(三)發(fā)病機(jī)制檢查
CD4*細(xì)胞:CD8*細(xì)胞比值減低，Th1:Th2型細(xì)胞比值增高，CD8*T抑制細(xì)胞和γ8TCR*T細(xì)胞比例增高,血清IL-2、IFN-y、TNF水平增高;骨髓細(xì)胞染色體核型正常，骨髓鐵染色示貯鐵增多,中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色強(qiáng)陽(yáng)性;溶血檢查均陰性。
診斷與鑒別診斷
(一)診斷
1. AA診斷標(biāo)準(zhǔn) ①全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)<0.01,淋巴細(xì)胞比例增高;②一般無(wú)肝、脾大;③骨髓多部位增生減低(<正常50%)或重度減低(<正常25%),造血細(xì)胞減少,非造血細(xì)胞比例增高,骨髓小?？仗?有條件者作骨髓活檢可見(jiàn)造血組織均勻減少);④除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病，如PNH、Fanconi貧血、Evans綜合征、免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少等。
2. AA分型診斷標(biāo)準(zhǔn) ①SAA-I:又稱(chēng)AAA,發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染或(和)出血。血象具備下述三項(xiàng)中兩項(xiàng):網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值<15x109/L,中性粒細(xì)胞<0. 5x109/L和血小板<20x10%/L。骨髓增生廣泛重度減低。如SAA- I的中性粒細(xì)胞<0.2x109/L,則為極重型再障( VSAA)。②NSAA:又稱(chēng)CAA ,指達(dá)不到SAA- I型診斷標(biāo)準(zhǔn)的AA。如NSAA病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)SAA-II型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱(chēng)SAA-I型。
(二)鑒別診斷
1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) 典型患者有血紅蛋白尿發(fā)作，易鑒別。不典型者無(wú)血紅蛋白尿發(fā)作，全血細(xì)胞減少，骨髓可增生減低，易誤診為AA,PNH患者骨髓或外周血可發(fā)現(xiàn)CD55、CD59的各系血細(xì)胞。
2.骨髓增生異常綜合征(MDS) MDS中的難治性貧血(RA)有全血細(xì)胞減少,網(wǎng)織紅細(xì)胞有時(shí)不高甚至降低，骨髓也可低增生，這些易與AA混淆。但RA有病態(tài)造血現(xiàn)象，早期髓系細(xì)胞相關(guān)抗原( CD34)表達(dá)增多，可有染色體核型異常等。
3.自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少 包括Evans綜合征和免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少。前者可測(cè)及外周成熟血細(xì)胞的自身抗體,后者可測(cè)及骨髓未成熟血細(xì)胞的自身抗體。這兩類(lèi)患者可有全血細(xì)胞減少并骨髓增生減低，但外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞或中性粒細(xì)胞比例往往不低甚或偏高，骨髓紅系細(xì)胞比例不低且易見(jiàn)“紅系造血島”,Th1:Th2降低(Th2細(xì)胞比例增高)、CD5*B細(xì)胞比例增高,血清IL-4和IL-10水平增高,對(duì)糖皮質(zhì)激素、大劑量靜脈滴注丙種球蛋白、CD20單克隆抗體或環(huán)磷酰胺的治療反應(yīng)較好。
4. 急性白血病( AL) 特別是白細(xì)胞減少和低增生性AL,早期肝、脾、淋巴結(jié)不腫大,外周兩系或三系血細(xì)胞減少，易與AA混淆。仔細(xì)觀察血象及多部位骨髓，可發(fā)現(xiàn)原始粒、單、或原(幼)淋巴細(xì)胞明顯增多。部分急性早幼粒細(xì)胞白血病可全血細(xì)胞減少，但骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、染色體易位t(15;17)和PML-RARa基因存在可幫助鑒別。
5.惡性組織細(xì)胞病 常有非感染性高熱,進(jìn)行性衰竭,肝、脾、淋巴結(jié)腫大，黃疸、出血較重，全血細(xì)胞減少。多部位骨髓檢查可找到異常組織細(xì)胞。
治療
(一)支持治療
1.保護(hù)措施 預(yù)防感染(注意飲食及環(huán)境衛(wèi)生,SAA保護(hù)性隔離);避免出血(防止外傷及劇烈活動(dòng));杜絕接觸各類(lèi)危險(xiǎn)因素(包括對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物);酌情預(yù)防性給予抗真菌治療;必要的心理護(hù)理。
2.對(duì)癥治療
(1)糾正貧血:通常認(rèn)為血紅蛋白低于60g/L且患者對(duì)貧血耐受較差時(shí)，可輸血,但應(yīng)防止輸血過(guò)多。
(2)控制出血:用促凝血藥(止血藥)，如酚磺乙胺(止血敏)等。合并血漿纖溶酶活性增高者可用抗纖溶藥，如氨基己酸(泌尿生殖系統(tǒng)出血患者禁用)。女性子宮出血可肌注丙酸睪酮。輸濃縮血小板對(duì)血小板減少引起的嚴(yán)重出血有效。當(dāng)任意供者的血小板輸注無(wú)效時(shí)，改輸HLA配型相配的血小板。凝血因子不足(如肝炎)時(shí)，應(yīng)予糾正。
(3)控制感染:感染性發(fā)熱，應(yīng)取可疑感染部位的分泌物或尿、大便、血液等作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并用廣譜抗生素治療;待細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后再換用敏感窄譜的抗生素。長(zhǎng)期廣譜抗生素治療可誘發(fā)真菌感染和腸道菌群失調(diào),真菌感染可用兩性霉素B等。
(4)護(hù)肝治療:AA常合并肝功能損害,應(yīng)酌情選用護(hù)肝藥物。
(二)針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療
1、 免疫抑制治療
(1)抗淋巴/胸腺細(xì)胞球蛋白( ALG/ATG):主要用于SAA。馬ALG 10~ 15mg/(kg. d)連用5天,兔ATG3~5mg/(kg。d)連用5天;用藥前需做過(guò)敏試驗(yàn);用藥過(guò)程中用糖皮質(zhì)激素防治過(guò)敏反應(yīng);靜脈滴注ATG不宜過(guò)快，每日劑量應(yīng)維持點(diǎn)滴12~16小時(shí);可與環(huán)孢素(CsA)組成強(qiáng)化免疫抑制方案。
(2)環(huán)孢素:適用于全部AA。3 ~5mg/(kg. d)左右,療程一般長(zhǎng)于1年。使用時(shí)應(yīng)個(gè)體
化,應(yīng)參照患者造血功能和T細(xì)胞免疫恢復(fù)情況、藥物不良反應(yīng)(如肝、腎功能損害、牙齦增生及消化道反應(yīng))、血藥濃度等調(diào)整用藥劑量和療程。
(3)其他:有學(xué)者使用CD3單克隆抗體、麥考酚嗎乙酯( MMF)、環(huán)磷酰胺、甲潑尼龍等治療SAA。
2. 促造血治療
(1)雄激素:適用于全部AA。常用四種:司坦唑醇(康力龍)2mg,每日三次;十一酸睪酮(安雄)40~80mg,每日三次;達(dá)那唑0.2g,每日三次;丙酸睪酮100mg/d肌注。療程及劑量應(yīng)視藥物的作用效果和不良反應(yīng)(如男性化肝功能損害等)調(diào)整。
(2)造血生長(zhǎng)因子:適用于全部AA ,特別是SAA。常用粒-單系集落刺激因子( GM-CSF)或粒系集落刺激因子( G-CSF) ,劑量為5μg/(kg . d) ;紅細(xì)胞生成素( EPO) ,常用50~ 100U/(kg. d)。一般在免疫抑制治療SAA后使用,劑量可酌減,維持3個(gè)月以上為宜。
3.造血干細(xì)胞移植 對(duì)40歲以下、無(wú)感染及其他并發(fā)癥、有合適供體的SAA患者，可考慮造血干細(xì)胞移植。
AA的療效標(biāo)準(zhǔn)
1. 基本治愈 貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120g/L、女性達(dá)110g/L,白細(xì)胞達(dá)4x109/L,血小板達(dá)100x109/L,隨訪(fǎng)1年以上未復(fù)發(fā)。
2.緩解 貧血和出血癥狀消失，血紅蛋白男性達(dá)120g/L、女性達(dá)100g/L,白細(xì)胞達(dá)3.5x109/L左右，血小板也有-一定程度增加,隨訪(fǎng)3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步。
3.明顯進(jìn)步 貧血和出血癥狀明顯好轉(zhuǎn),不輸血，血紅蛋白較治療前1個(gè)月內(nèi)常見(jiàn)值增長(zhǎng)30g/L以上,并能維持3個(gè)月。判定以，上三項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者,均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血。
4.無(wú)效.經(jīng)充分治療后，癥狀、血常規(guī)未達(dá)明顯進(jìn)步。
預(yù)防
加強(qiáng)勞動(dòng)和生活環(huán)境保護(hù)，避免暴露于各類(lèi)射線(xiàn),不過(guò)量接觸有毒化學(xué)物質(zhì)(如苯類(lèi)化合物等),盡量少用、不用可能損傷骨髓的藥物。
預(yù)后
如治療得當(dāng),NSAA患者多數(shù)可緩解甚至治愈,僅少數(shù)進(jìn)展為SAA II型。SAA 發(fā)病急、病情重、以往病死率極高(>90% );近10年來(lái)，隨著治療方法的改進(jìn),SAA的預(yù)后明顯改善，但仍約1/3的患者死于感染和出血。
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