今天來聊聊藥物制劑的穩(wěn)定性研究
藥物制劑的穩(wěn)定性是指制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的性質(zhì),通過對制劑在不同條件(如溫度、濕度、光線等)下穩(wěn)定性的研究,掌握藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據(jù),以確保臨床用藥的安全性和臨床療效。穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一,與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標準的建立緊密相關(guān)。其具有階段性特點,貫穿藥品研發(fā)的全過程,一般始于藥品的臨床前研究,在藥品臨床研究期間和上市后還應(yīng)繼續(xù)進行。目前,SFDA和ICH、WHO 等均發(fā)布了有關(guān)穩(wěn)定性研究的指導(dǎo)文件,對穩(wěn)定性研究的意義、項目、方法、評價等進行了詳細的規(guī)定,從而有效指導(dǎo)了藥物研發(fā)。
一、穩(wěn)定性研究設(shè)計的考慮要素
穩(wěn)定性研究的設(shè)計應(yīng)根據(jù)不同的研究目的結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。
(一)樣品的批次和規(guī)模
一般地,影響因素試驗采用一批供試品進行,加速試驗和長期試驗采用三批供試品進行。穩(wěn)定性研究采用的藥物制劑供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)件下的產(chǎn)品質(zhì)量。藥物制劑的處方、制備工藝也應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模一致。
(二)包裝及放置條件
穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度濕度光照條件下進行這些放置條件的設(shè)置應(yīng)充分之慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。藥物制劑應(yīng)在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝,在加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致。穩(wěn)定性研究中所用設(shè)備應(yīng)能較好地對各項試驗條件要求的環(huán)境參數(shù)進行控制和監(jiān)測。
(三)考察時間點
由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律因此研究中一般需要設(shè)置多個時間點考察樣品的質(zhì)量變化?？疾鞎r間點應(yīng)基于對藥品的理化性質(zhì)的認識穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設(shè)置。如長期試驗中，總體考察時間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期,中間取樣點的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品,應(yīng)適當增加考察時間點。
(四)考察項目
穩(wěn)定性研究的考察項目應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化,并可能會影響到藥品的質(zhì)量安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點和質(zhì)量控制的要求,盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標。藥物制劑穩(wěn)定性研究一般包括化學(xué)、物理和生物學(xué)三個方面。
藥物制劑化學(xué)穩(wěn)定性研究主要目的是根據(jù)原料藥的化學(xué)性質(zhì)，考察輔料及其質(zhì)量對原料藥水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)的影響,尋找減少或避免這些化學(xué)反應(yīng)的方法。
藥物制劑物理穩(wěn)定性研究主要考察制劑的物理性能發(fā)生變化的現(xiàn)象及其機制。如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長,乳劑的分層破裂,膠體制劑的老化,片劑崩解度、溶出速度的改變,藥物晶型的變化,藥物的沉淀或結(jié)晶等。
藥物制劑生物學(xué)穩(wěn)定性研究主要考察藥物制劑滋生微生物的情況。如細菌或真菌等微生物使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗,甚至分解而引起的穩(wěn)定性變化,以及中藥湯劑的變質(zhì)、水丸等的霉變等。
廣義的生物學(xué)穩(wěn)定性包括藥物的藥效學(xué)與毒理學(xué)變化、藥物制劑被微生物污染。另外還應(yīng)結(jié)合品種的不同特點有針對性地設(shè)計考察項目,重點考察影響藥物質(zhì)量的項目。如:注射劑至少應(yīng)在考察起始和末期進行無菌檢查。不應(yīng)忽視產(chǎn)品特點,僅以常規(guī)或?qū)傩暂^差的考察項目代替樣品個性的考察,如對于易吸濕的藥物不進行水分或干燥失重檢查,無法全面、真實反映樣品的穩(wěn)定性。
(五)顯著變化
穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化,則試驗應(yīng)中止。一般來說,藥物制劑的“顯著變化“包括：
1.含量測定中發(fā)生5%的變化,或者不能達到生物學(xué)或者免疫學(xué)檢測過程的效價指標
2.藥品的任何一個降解產(chǎn)物超出標準規(guī)定或者有些樣品在考察過程中總雜質(zhì)量沒有增加,甚至減少了,但雜質(zhì)個數(shù)增加了,并有新的雜質(zhì)峰出現(xiàn)。
在這種情況下不能簡單地通過計算,認為雜質(zhì)沒有超過規(guī)定限度,就符合要求了,而應(yīng)仔細分析研究出現(xiàn)新雜質(zhì)的原因必要時應(yīng)進行雜質(zhì)歸屬和結(jié)構(gòu)確證并進行安全性研究。另外一種情況是沒有很好地區(qū)分空白溶劑峰、輔料峰、有關(guān)物質(zhì)峰和主峰,在計算有關(guān)物質(zhì)時把輔料峰也計算在內(nèi),或者在除去溶劑峰、輔料峰時把降解產(chǎn)物峰也一并去除掉了,造成漏檢。
3.性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每掀給藥劑量等)超出標準規(guī)定。
4.pH超出標準規(guī)定
5.制劑溶出度或釋放度超出標準規(guī)定
(六)分析方法
評價指標所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證能滿足研究的要求,具有一定的專屬性、準確性、靈敏度、重現(xiàn)性等。
二、穩(wěn)定性研究的試驗方法
根據(jù)研究目的和條件的不同,穩(wěn)定性研究內(nèi)容可分為影響因素試驗、加速試驗、長期試驗、其他穩(wěn)定性試驗(制劑與用藥器具的相容性試驗配伍穩(wěn)定性試驗、多劑量包裝產(chǎn)品拆封后的穩(wěn)定性試驗等)。
(一)影響因素試驗
影響因素試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。藥物制劑進行此項試驗的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件,為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù),還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。
影響因素試驗一般包括高溫、高濕、光照試驗。供試品用一批進行，將供試品如片劑,膠囊劑,注射劑(注射用無菌粉末如為青霉素瓶裝,不能打開瓶蓋,以保持嚴封的完整性),除去外包裝,置適宜的開口容器中,進行高溫試驗,高濕度試驗與強光照射試驗。如試驗結(jié)果不明確,應(yīng)加試兩個批號的樣品。
對于易發(fā)生相分離、黏度減小、易沉淀或聚集的藥品(如軟膏或注射劑),需通過低溫或凍融試驗來驗證其在使用過程中的穩(wěn)定性。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用粉針劑、溶液片劑等,還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性,即進行配伍穩(wěn)定性試驗。
以下是一些實驗相關(guān)的具體操作方法：
1.高溫試驗 供試品置密封潔凈容器中在60℃條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,檢測有關(guān)指標。如供試品發(fā)生顯著變化(如制劑含量下降5%)則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化,則不必進行40℃試驗。
2.高濕試驗 供試品置恒濕密閉容器中,于25℃RH90%5%條件下放置10天,在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重項。若吸濕增重5%以上,則應(yīng)在25℃ RH75%±5%下同法進行試驗;若吸濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求,選擇NaCI飽和溶液(15.5~60℃,RH75%±1%)或KNO,飽和溶液(25℃RH92.5%)。液體制劑可不進行此項試驗。
3.光照試驗 供試品置裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照容器內(nèi),于照度4500lx±500l條件下放置10天,在第5天和第10天取樣按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測,特別要注意供試品的外觀變化。
以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計試驗,探討 pH氧、冷凍等其他因素對藥品穩(wěn)定性的影響。
(二)加速試驗
加速試驗是在超常條件下進行的,其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,探討藥物制劑的穩(wěn)定性,為處方設(shè)計、工藝改進、質(zhì)量研究包裝改進、運輸、存提供必要的驗用樣品批次和考察時間還需符合相關(guān)注冊技術(shù)要求。
具體到不同的變更情況,應(yīng)結(jié)合變更目的以及藥品特性,參照相關(guān)的注冊技術(shù)要求，進行全面的穩(wěn)定性研究。如:
1.處方工藝發(fā)生變更時,應(yīng)通過影響因素試驗考察新處方主藥與輔料之間是否發(fā)生了相互作用,以及輔料之間是否發(fā)生相互作用。對至少1~3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP 車間生產(chǎn)的樣品進行3~6個月加速及長期留樣考察,并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較如果處方工藝的改變可能會對產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生影響,則應(yīng)對多批樣品進行穩(wěn)定性研究,獲取較完整的穩(wěn)定性信息,以推算產(chǎn)品的有效期。
2.包裝材料/容器變研究。此類變更的核心研究工作穩(wěn)定性研究應(yīng)對新包裝3批樣品進行3~6個月加速試驗及長期留樣考察,注意比較同原包裝條件下產(chǎn)品穩(wěn)定性的差別。除根據(jù)藥品特點進行的各項檢查外，如果在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)一些異常改變,應(yīng)分析產(chǎn)生原因,關(guān)注藥物和包裝材料或容器之間是否可能存在相互作用考慮是否由于產(chǎn)生了相互作用引起異常改變。對于液體制劑或半固體制劑,尤其是含有有機溶劑的制劑,產(chǎn)品和包材發(fā)生相互作用的可能性比較大,重點考察包材中是否有成分滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等,并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響,必要時進行相互作用研究。在采用半通透性材料制成的包裝容器盛裝液體時,應(yīng)考察低濕條件下藥物的穩(wěn)定性。
3.有效期變更。此變更申請主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗結(jié)果,一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察,如果有充分的理由,也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗,同時與變更前穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)進行比較。如果穩(wěn)定性試驗方案與原產(chǎn)品上市注冊時不一致,如檢查項目和實驗方法發(fā)生改變,需按照藥品注冊標準變更等有關(guān)技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究工作。延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗已完成的時間,藥品有效期最長不超過5年。
4.變更儲存條件。申請變更貯藏條件,尤其是放寬儲存條件,應(yīng)提供充分的穩(wěn)定性研究資料證明藥品在擬定的包裝、貯藏條件和有效期內(nèi),藥品質(zhì)量仍能符合注冊標準的相關(guān)要求,一般應(yīng)對至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。放寬儲存條件應(yīng)以不降低藥品的穩(wěn)定性為前提,建議提供變更前后2種貯藏條件下樣品的穩(wěn)定性對比研究資料,以分析藥品穩(wěn)定性的差異。
三、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價
藥品穩(wěn)定性的評價是對穩(wěn)定性研究中的各項試驗，如影響因素試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩(wěn)定性信息進行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。
(一)貯存條件的確定
新藥注冊申請應(yīng)綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果,同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。
(二)包裝材料/容器的確定
一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果,初步確定包裝材料和容器,結(jié)合加速試驗和長期試驗的穩(wěn)定性研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。
(三)有效期的確定
藥品的有效期應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果,進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限行統(tǒng)計分析,得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小,表明藥品是很穩(wěn)定的則可以不做統(tǒng)計分析。
參考文獻：
1、《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)
2、《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》第14號資料
3、“藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料”相關(guān)內(nèi)容。
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