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一、理論：?jiǎn)蝹€(gè)基因區(qū)域 vs 多個(gè)基因區(qū)域

遺傳變異可以簡(jiǎn)單分為兩種：單個(gè)基因區(qū)域的變異體 和 基因組多個(gè)區(qū)域的變異體(多基因分析)。在MR研究中，我們需要做出選擇，那么選擇的依據(jù)是什么呢？

單個(gè)基因區(qū)域的變異體具有特異性（優(yōu)勢(shì)）——如果一個(gè)基因區(qū)域與暴露有特定的生物學(xué)聯(lián)系，那么MR在評(píng)估特定暴露的因果關(guān)系方面更合理。然而，如果分析中只包括一個(gè)基因區(qū)域，則不能使用后續(xù)穩(wěn)健的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，因?yàn)樗鼈冊(cè)谧儺愺w是否違反工具變量假設(shè)方面的獨(dú)立條件需要明確，這是單個(gè)基因區(qū)域的變異體的劣勢(shì)。

相比之下，基因組多個(gè)區(qū)域的變異體與暴露之間因果關(guān)系的特異性差，但其優(yōu)勢(shì)在于統(tǒng)計(jì)學(xué)功效更強(qiáng)?？梢赃@么理解：同一基因組的多個(gè)區(qū)域的變異體可能全部是有效工具或全部無(wú)效，當(dāng)都是有效工具時(shí)，遺傳變異體可以解釋暴露中最大比例的變異，統(tǒng)計(jì)學(xué)功效也就相應(yīng)增大。因此，多基因MR研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效通常超過(guò)僅包括單個(gè)基因區(qū)域的變異體的研究。

二、舉例  

我們來(lái)解析一下這篇發(fā)表于BMJ研究（詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)）是如何選擇遺傳變異的。該部分主要回答兩個(gè)問(wèn)題：1.這個(gè)研究為什么要選擇基因組多個(gè)區(qū)域的變異體；2.針對(duì)基因組多個(gè)區(qū)域的變異體，該研究做了哪些分析？

1. 這個(gè)研究為什么要選擇基因組多個(gè)區(qū)域的變異體？

既往研究顯示，肥胖的遺傳易感性與多種遺傳變異相關(guān)，單個(gè)遺傳變異對(duì)肥胖的影響較小，肥胖的遺傳易感性可能是由眾多變異的累積效應(yīng)造成的。因此，本研究選擇了基因組多個(gè)區(qū)域的變異體，量化加權(quán)等位基因得分作為工具變量。

2. 針對(duì)基因組多個(gè)區(qū)域的變異體，該研究做了哪些分析？

證實(shí)相關(guān)性假設(shè)：為了得到哪些遺傳變異與BMI相關(guān)，研究人員下載了GWAS數(shù)據(jù)后，篩選出P＜5×10^-8的SNP，共77個(gè)，其中兩個(gè)SNP(rs12016871和rs2033732)未在HUNT研究中獲得，因此納入了75個(gè)SNP。

證實(shí)獨(dú)立性假設(shè)：為了評(píng)估上述75個(gè)SNP與協(xié)變量的關(guān)聯(lián)，研究人員進(jìn)一步排除了與潛在協(xié)變量相關(guān)的SNP（方法是bonferroni校正，閾值是p ＜6.7×10^-4，即0.05除以75)。發(fā)現(xiàn)2個(gè)SNP與吸煙有關(guān)（rs13021737和rs16951275），因此被剔除，隨后納入73個(gè)SNP開(kāi)展進(jìn)一步的分析。

計(jì)算加權(quán)等位基因得分：剩下73個(gè)遺傳變異都被編碼為0、1或2，對(duì)應(yīng)于效應(yīng)等位基因(定義為bmi增加等位基因)的拷貝數(shù)。定義個(gè)體i的加權(quán)等位基因得分為：

下一期，我們將繼續(xù)以此參考文獻(xiàn)為例，解讀其“遺傳變異的調(diào)整”。

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參考文獻(xiàn)

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2. Khera AV, Chaffin M, Wade KH, Zahid S, Brancale J, Xia R, Distefano M, Senol-Cosar O, Haas ME, Bick A, Aragam KG, Lander ES, Smith GD, Mason-Suares H, Fornage M, Lebo M, Timpson NJ, Kaplan LM, Kathiresan S. Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood. Cell. 2019 Apr 18;177(3):587-596.e9. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.028. PMID: 31002795; PMCID: PMC6661115.