文章來源丨環(huán)球科學
老年癡呆癥可能有救了！
美國生物技術公司百?。˙iogen）和日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）今日聯(lián)合宣布，在與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和外部專家討論之后，他們計劃于2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥物aducanumab的生物制劑許可上市申請（BLA）。
圖片來源：Biogen 官網(wǎng)
這是一次驚天大逆轉，今年3月21日，百健和衛(wèi)材曾因無效性分析結果不理想，宣布停止aducanumab的兩項3期臨床試驗，而在此之前，禮來、輝瑞、強生、羅氏、葛蘭素史克、默沙東等全球頂尖藥企，紛紛在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領域折戟沉沙。人類戰(zhàn)勝阿爾茨海默病的那天看起來遙遙無期。
如今，aducanumab“起死回生”的消息，頓時震驚了整個世界，受此重大利好影響，百健股價開盤一度大漲近40%。
全球每3秒多一位AD患者
阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)，俗稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，它導致大腦中神經(jīng)細胞逐步受損和死亡，造成患者的認知能力和其它大腦功能隨著時間推移持續(xù)下降。
與 70 歲的正常大腦（左）相比，70 歲阿爾茨海默病患者的大腦切片
圖片來源：Jessica Wilson/Science Photo Library
1906年，德國精神病學家和病理學家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病，如今百余年過去，人類仍舊未能揭開這種疾病的神秘面紗。
這種疾病多發(fā)于65歲以上的老年人，隨著年齡增長大幅增加患病風險，85歲以上的人群中患病風險約為50%。而且通常，患者確診后的平均存活時間僅為3至9年。
國際阿爾茨海默病協(xié)會(ADI)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，每3秒鐘，全球就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬的癡呆患者，其中約60-70%為AD患者。
在中國，目前約有1000萬AD患者，而在西方發(fā)達國家，阿爾茨海默病也是耗費社會財政補助的主要疾病之一。以美國為例，大約有550萬AD患者，每年全社會花費高達2590億美金。
目前，阿爾茨海默病的治療方式主要是輔助性治療，還沒有徹底治愈該疾病的藥物。
所有制藥巨頭都飲恨而歸
無藥可治，是因為人類至今尚未弄清阿爾茨海默病的致病機理。
通過多年研究，目前人類已知AD患者的典型特征是腦萎縮。
在顯微鏡下，病患大腦中的β淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結清晰可見，其中神經(jīng)纖維結是由Tau蛋白質過度磷酸化并且堆積在細胞內(nèi)聚集而成。
AD患者腦中的神經(jīng)原纖維纏結
圖片來源：健康新聞
這種典型特征，讓阿爾茨海默癥的致病機理有了三種主要假說：
一是遺傳因素致病。通過研究家族性的AD患者發(fā)現(xiàn)，基因突變造成Aβ42 積累，導致蛋白沉積產(chǎn)生。
二是β淀粉樣蛋白假說。這個假說提出Aβ蛋白積累形成Aβ沉淀的核心，引發(fā)神經(jīng)毒性作用。
三是Tau蛋白假說。這個假說提出Tau蛋白結構異化導致大量Tau蛋白在腦細胞里積累，破壞了細胞結構，終止了神經(jīng)傳輸終止。
圖片來源：國際檢驗醫(yī)學
這些假說，讓眾多新藥臨床試驗圍繞靶向β淀粉樣蛋白和Tau蛋白展開，但過去20年來，阿爾茨海默氏病的新藥研發(fā)全軍覆沒，下面這一長串“陣亡”名單上，幾乎包含了每一家制藥巨頭：
2012年，強生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab在III期臨床慘遭失敗；
2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab也以失敗告終，該藥物旨在清除AD患者大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊；
2016年，制藥巨頭禮來的阿茲海默病新藥solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣，一度動搖了業(yè)界對β淀粉樣蛋白假說真實性的信心；
2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑（以減低血漿中β淀粉樣蛋白水平）藥物verubecestat；
2018年，強生宣布終止了BACE抑制劑atabecestat的II/III期研究，原因是觀察到了嚴重的肝酶升高，藥物本身的獲益/風險不理想；
2018年，禮來/阿斯利康宣布終止lanabecestat（口服BACE抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球III期項目。
至此，幾乎所有阿爾茨海默病新藥研發(fā)均以慘敗告終，數(shù)十億美元、數(shù)十年人力的投入，紛紛打了水漂。
來自健康老年人的Aducanumab
在講述百健和衛(wèi)材的歷史性突破之前，我們有必要先了解下什么是Aducanumab。
Aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，可以結合β淀粉樣蛋白，防止其聚集成斑塊，由Neurimmune公司從健康老年人的B細胞庫中發(fā)現(xiàn)。
β 淀粉樣蛋白異常折疊形成的斑塊，被認為與阿爾茨海默病相關
圖片來源：Science Source / SPL
這些老年人雖然年事已高，但是并沒有表現(xiàn)出認知能力的下降，或者認知能力下降的速度要比普通人緩慢得多?？茖W家們猜測他們身體里可能有什么因素能夠對抗Aβ的沉積，Aducanumab正是Neurimmune公司通過研究發(fā)現(xiàn)的答案。
2007年，百健從Neurimmune獲得了該藥物的開發(fā)和營銷權。
2017年8月，在已經(jīng)完成的臨床1b期試驗中，百健發(fā)現(xiàn)aducanumab能夠顯著降低輕度AD患者大腦中β淀粉樣蛋白的程度，這堅定了他們持續(xù)投入開發(fā)新藥的決心。
2017年10月，百健宣布與Neurimmune修訂了在研藥物aducanumab的研發(fā)和營銷協(xié)議。根據(jù)新的協(xié)議，百健將一次性付給Neurimmune1.5億美元，如果未來該藥物獲得FDA批準成功上市，百健付給Neurimmune公司的專利費率將降低15%。
與此同時，日本衛(wèi)材藥業(yè)也選擇加入到aducanumab的后期研發(fā)過程中，以換取該藥物上市后的利益分成。
抗擊阿爾茨海默病發(fā)歷史里程碑
2015年8月和9月，為評估aducanumab的療效和安全性，百健先后啟動了兩項3期臨床試驗，分別名為ENGAGE（1647名患者）和EMERGE（1638名患者）。
這些臨床試驗招募的是因為AD出現(xiàn)輕微認知障礙的早期患者，腦補掃描顯示，這些患者的大腦中β淀粉樣蛋白水平升高，他們分別接受了三種不同劑量aducanumab的治療（3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg）。
然而，2019年3月，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會完成了對試驗中期數(shù)據(jù)的無效性分析。這種提前分析可以判斷在研新藥有沒有可能達到預期效果，從而防止醫(yī)藥公司投入大量資源和時間去進行最終無效的臨床試驗。
無效性分析的結果表明，aducanumab達到預期效果的可能性很小。因此，百健和衛(wèi)材在3月21日宣布終止3期臨床試驗。受此消息影響，百健股價當天收跌29.23%，創(chuàng)十四年來最大單日跌幅，市值蒸發(fā)近180億美元。
Aducanumab治療（右）可減少淀粉樣蛋白斑塊
圖片來源：Fortune
然而，在宣布終止臨床試驗后，百健對包含全部3285名患者的數(shù)據(jù)集進行了分析，發(fā)現(xiàn)在EMERGE的臨床試驗中，接受高劑量（10 mg/kg）aducanumab治療的AD患者，認知能力評分與對照組相比降低了23%，獲得了顯著統(tǒng)計學意義上的改善。而在ENGAGE的臨床試驗中，持續(xù)接受高劑量aducanumab治療的部分患者的認知能力也得到了提高。這些患者在認知和功能測試（如記憶、定向和語言）方面有顯著改善，也可以更好地處理個人財務、做家務，甚至獨自出門旅行。
在向FDA咨詢后，百健認為大數(shù)據(jù)集的新分析結果與無效性分析結果之間的差異，主要是因為在最新分析的更大數(shù)據(jù)集中，多重因素導致了更高的aducanumab接觸。
根據(jù)與FDA的討論結果，百健和衛(wèi)材計劃在2020年初提交生物制品許可證申請(BLA)，提交的BLA報告將包括 1/1b 期研究的數(shù)據(jù)以及3期臨床試驗的完整數(shù)據(jù)集。
如果獲得上市批準，aducanumab將成為第一個減少阿爾茨海默病臨床衰退的療法，并成為抗擊阿爾茨海默病歷史上的里程碑事件，也會給醫(yī)生、患者及家屬帶去新希望，極大激勵后續(xù)阿爾茨海默病的新藥研發(fā)。
參考資料
《阿爾茨海默病新藥起死回生！它為啥能迎來“驚天逆轉”？》 來源：藥明康德
《百健與Neurimmune簽訂藥物研發(fā)和營銷協(xié)議》 來源：藥明康德
《大反轉！曾宣告失敗的阿爾茨海默病新藥起死回生，明年初申請上市》 來源：DeepTech深科技
《走進幾乎全軍覆沒的阿爾茨海默癥新藥領域 》 來源：樂美好醫(yī)LINKMedicine
聯(lián)系客服
