不樂(lè)觀的乙肝感染現(xiàn)狀

乙肝病毒

2017年世界衛(wèi)生組織在《全球肝炎報(bào)告》中指出，全球感染乙肝總?cè)藬?shù)超過(guò)3.25億，我國(guó)慢性乙肝病毒攜帶者約1.2億人，其中慢性乙肝患者約3000萬(wàn)人，而得到治療的不足10%?？梢?jiàn)乙肝病毒感染者數(shù)量仍很龐大，慢性乙肝患者的發(fā)現(xiàn)率、診治率仍需提高，抗乙肝病毒的藥品需求仍然巨大。

不如意的乙肝治療現(xiàn)狀

抗乙肝病毒藥物

目前抗乙肝病毒藥物主要包括兩大類，即干擾素類（主要是聚乙二醇干擾素α）和核苷（酸）類似物（包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯、替諾福韋酯、恩替卡韋）。它們都有各自明顯的缺點(diǎn)，比如干擾素類抗病毒藥價(jià)格高、不良反應(yīng)多、部分患者無(wú)效等問(wèn)題，口服核苷（酸）類似物存在易耐藥、停藥易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。這些現(xiàn)狀都亟待更加完美的新型抗乙肝病毒藥品的上市。

“神藥”的誕生

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）處方資料

那就是今天的主角：韋立得，藥品名富馬酸丙酚替諾福韋（TAF），是由吉利德（Gilead）公司開(kāi)發(fā)研制，2016年通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙肝病毒感染（HBV）患者（年齡≥12歲，體重≥35kg）。它是近10年來(lái)全球批準(zhǔn)的唯一抗乙肝新藥，號(hào)稱“史上最好的乙肝藥” 。“神藥”的誕生可謂為人類征服乙型肝炎又增一利器，已經(jīng)被各大指南推薦為一線用藥，一石激起千層浪， 國(guó)內(nèi)市場(chǎng)翹首以待，希望新藥能夠早日進(jìn)入中國(guó)造福于國(guó)內(nèi)乙肝患者。近日TAF終于“千呼萬(wàn)喚始出來(lái)”，但是由于國(guó)內(nèi)對(duì)該藥的經(jīng)驗(yàn)不多，即便上市了還是“猶抱琵琶半遮面”，今天我們就用數(shù)據(jù)來(lái)分析一下“神藥”到底“神”在哪里。

好不好，看療效

有句老話說(shuō)的好：藥品好不好，不看廣告看療效！TAF是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶酶抑制劑，可視為目前一線藥物替諾福韋酯（TDF）的升級(jí)版，那么TAF和前輩相比，又有哪些優(yōu)勢(shì)呢？在長(zhǎng)期與乙肝病毒抗戰(zhàn)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)在選擇藥品時(shí)不得不考慮以下幾個(gè)因素：藥品的療效如何且是否持久？長(zhǎng)期應(yīng)用是否可產(chǎn)生耐藥？長(zhǎng)期應(yīng)用安全性如何？我們分別來(lái)看。

（一）療效

TAF作用機(jī)制圖

這里需要簡(jiǎn)單介紹一下TAF的作用機(jī)制：TAF進(jìn)入肝細(xì)胞后首先分解為替諾福韋（TFV），替諾福韋緊接著被細(xì)胞內(nèi)的激酶磷酸化成為具有藥理活性的替諾福韋二磷酸鹽（TFV-DP），TFV-DP整合到乙肝病毒DNA中，從而阻止病毒復(fù)制，達(dá)到抑制病毒作用。

血漿和肝細(xì)胞內(nèi)TFV和TFV-DP變化

首先我們來(lái)看2組實(shí)驗(yàn)研究，分別給予25mg劑量的TAF與300mg的TDF后發(fā)現(xiàn)，TAF組全身血漿中的TFV平均暴露量較TDF組降低89%，而肝細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的TFV-DP濃度卻是TDF的5倍，換句話說(shuō)，TAF和前輩相比，僅用了不到1/10的劑量，卻達(dá)到了大幅度降低血液中無(wú)用成分，并增加肝細(xì)胞內(nèi)有效成分的效果。說(shuō)明TAF在血液中的穩(wěn)定性極好，能夠更直接進(jìn)入肝臟細(xì)胞，靶向性更強(qiáng)。

接下來(lái)我們來(lái)看一組比較TAF和TDF治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者第96周的療效和安全性的三期臨床研究：研究以2:1的比例隨機(jī)化分組，分別接受TAF 25mg每天一次和TDF 300mg 每天一次，主要終點(diǎn)是第48周HBV DNA <29 IU / mL患者比例非劣于TDF（10％臨界值; 95％CI的方法），次要終點(diǎn)是第96周HBV DNA <29 IU / mL患者比例、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率（中心實(shí)驗(yàn)室和AASLD標(biāo)準(zhǔn)）血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況（HBsAg消失/血清學(xué)轉(zhuǎn)換），病毒學(xué)突破或病毒血癥停藥患者進(jìn)行pol/RT深度測(cè)序。

乙肝病毒DNA變化曲線

血清學(xué)轉(zhuǎn)換分析比較

ALT復(fù)常率比較

結(jié)果顯示，在整個(gè)96周里面，兩組的抗病毒學(xué)曲線保持高度的一致（96周時(shí)HBV DNA＜29IUmL的患者比例在TAF組中為73%，TDF組中為75%）；96周時(shí)HBeAg消失率和血清轉(zhuǎn)換率相似，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而在96周時(shí)，無(wú)論是按照中心試驗(yàn)室還是AASLD實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，TAF組的ALT復(fù)常率均顯著高于TDF組。也就是說(shuō)，TAF與TDF相比較，在抑制病毒和e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換上呈平手，而在降低轉(zhuǎn)氨酶上略占上風(fēng)。

（二）耐藥性

一直以來(lái)，核苷（酸）類似物的易耐藥性是令所有肝病醫(yī)生頭痛的事，可喜的是在其三期臨床研究中，截止96周結(jié)束，未見(jiàn)耐藥病例產(chǎn)生，這是TAF的一大優(yōu)勢(shì)。

（三）安全性

對(duì)TDF來(lái)說(shuō)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是長(zhǎng)期應(yīng)用后出現(xiàn)的低磷性骨病和腎功能不全，這也在一定程度上限制了TDF的應(yīng)用，那么新藥TAF在這方便有什么突破呢？在上述的三期臨床研究中同樣進(jìn)行了比較：骨骼安全性通過(guò)髖部和脊柱BMD的％變化及骨轉(zhuǎn)換的血清標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)，腎臟安全性通過(guò)sCr的改變，eGFR的改變以及腎小管蛋白尿的定量標(biāo)志物來(lái)評(píng)價(jià)。

腎臟功能比較

骨影響比較

研究表明，無(wú)論是對(duì)骨還是腎臟，TAF的影響均較小，顯著優(yōu)于前輩TDF，不得不承認(rèn)，這又是它獨(dú)到的一大優(yōu)勢(shì)。

總結(jié)一下，TAF能夠強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與TDF相似，ALT復(fù)常率更高，耐藥率為0%，在安全性上TAF更高，較TDF降低了腎臟和骨骼安全性的風(fēng)險(xiǎn)。

沒(méi)有最好，只有更好

TAF在耐藥和安全性方面的確有所突破，目前在國(guó)內(nèi)很多藥店已經(jīng)可以買到，價(jià)格略貴，每月的用藥花費(fèi)大約在1000元左右，相信隨著藥品改革的加深，價(jià)格會(huì)顯著下降的。我承認(rèn)，TAF是好藥，但卻算不上“神藥”，畢竟它和前輩們一樣，能抑制HBV復(fù)制，控制病情的發(fā)展，但不能徹底清除肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA(cccDNA)，HBsAg清除率低，很難達(dá)到理想的治療終點(diǎn)。因此，我們希望更好的藥物能夠早日上市，據(jù)說(shuō)能夠徹底清除cccDNA的藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，那才是我們真正期待的。