李啟富
中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2016,32(03): 261-264
我國2型糖尿病患病率迅速升高。從1980年的<1%、1994年的2.5%、2000年～2001年的5.5%增長至2007年～2008年的9.7%[1,2,3,4]。最新的2010年中國慢病監(jiān)測(cè)暨糖尿病專題調(diào)查顯示，我國成人糖尿病患病率為11.6%(約1.139億例)，糖尿病前期患病率為50.1%(約4.934億例)[5]。
糖尿病可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，包括心血管、眼、腎臟、神經(jīng)、牙齒病變以及感染，在高收入國家是引起心血管疾病、失明、腎衰以及下肢截肢的首要原因。尤其是心血管疾病，目前研究表明，2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的高危因素除了高血糖本身以外，還包括體重超重或肥胖、高血壓、高血脂等2型糖尿病常見的伴發(fā)疾病[6,7]。因此維持血糖、血壓以及膽固醇達(dá)到或接近正常水平有助于預(yù)防或延遲糖尿病并發(fā)癥[6]。盡管當(dāng)前有多種治療手段，很多2型糖尿病患者仍不能達(dá)到或維持血糖控制目標(biāo)。數(shù)據(jù)表明，2型糖尿病中僅半數(shù)患者達(dá)到血糖目標(biāo)[8,9]；而對(duì)于達(dá)到建議HbA1C目標(biāo)的人群，每年約5%～10%的患者無法繼續(xù)維持達(dá)標(biāo)水平[10,11]。盡管已經(jīng)存在多種類型的降糖藥物，仍然不能滿足當(dāng)前的需要。因此，新藥不斷研發(fā)，試圖滿足2型糖尿病的多種需求[12]。
在這種情況下，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose transporter-2 inhibitors, SGLT-2i)應(yīng)運(yùn)而生，因其作用機(jī)制獨(dú)特，在降低血糖的同時(shí)不會(huì)引起低血糖或體重增加等不良反應(yīng)。高選擇性SGLT-2i代表了2型糖尿病治療選擇中的最新進(jìn)展，與當(dāng)前其他口服治療相比，其減重與降壓效應(yīng)以及低血糖的低發(fā)生率均成為優(yōu)勢(shì)[13]，而且還能降低心血管終點(diǎn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。本文將重點(diǎn)描述SGLT-2i在降糖之外的貢獻(xiàn)。
一、SGLT-2i分子生物學(xué)作用及其機(jī)制
生理?xiàng)l件下，葡萄糖經(jīng)腎小球?yàn)V過進(jìn)入腎小管，90%通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2被重吸收，10%通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1被重吸收，因此，腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2密切相關(guān)。而2型糖尿病患者腎葡萄糖重吸收功能增強(qiáng)，即使已存在高血糖，腎臟仍在重吸收葡萄糖，從而使血糖水平進(jìn)一步升高。選擇性阻斷鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2可減少腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，進(jìn)而降低血糖水平[16]。與胰島素促泌劑或胰島素增敏劑不同，SGLT-2i的降血糖作用不依賴胰島素分泌，不受胰腺β細(xì)胞功能的影響，即使β細(xì)胞功能隨著時(shí)間而惡化，這類藥物仍持續(xù)有效。與此同時(shí)，SGLT-2i僅降低腎糖閾而并不完全阻斷腎糖重吸收，因此發(fā)生低血糖的概率較小。此外這類藥物的排糖利尿效應(yīng)還能夠轉(zhuǎn)化為卡路里減少導(dǎo)致體重減輕以及輕度降壓作用[17]。
二、SGLT-2i降糖優(yōu)勢(shì)
SGLT-2i主要靶向腎臟葡萄糖重吸收，不僅能顯著降低血糖，而且誘發(fā)低血糖的概率很低，其降糖優(yōu)勢(shì)在眾多研究中得到證實(shí)。List等[18]納入389例2型糖尿病初診患者，給予達(dá)格列凈治療12周。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈各個(gè)劑量組的HbA1C均較基線值顯著下降(與安慰劑相比的下降值：達(dá)格列凈5 mg/d為－0.54%，10 mg/d為－0.67%，均P<0.01)。亞洲初診2型糖尿病患者接受達(dá)格列凈10 mg單藥治療后HbA1C降低1.11%，基線HbA1C>9%的患者，HbA1C降幅可達(dá)1.78%[19]。
Stenl?f等[20]在17個(gè)國家開展的隨機(jī)臨床研究顯示，與安慰劑相比，卡格列凈單藥治療也能顯著降低2型糖尿病患者的HbA1C和空腹血糖(均P<0.01)。而卡格列凈與其他降糖藥物聯(lián)合治療的III期臨床研究顯示，相較于基線水平，聯(lián)合卡格列凈使HbA1C和空腹血糖顯著下降[21]。關(guān)于恩格列凈單藥和聯(lián)合治療的臨床研究也得出相似的結(jié)果，無論是單用還是與其他降糖藥物聯(lián)用，恩格列凈均能很好地降低2型糖尿病患者的血糖水平[22,23]。
SGLT-2i類藥物在降糖安全性方面也有很大優(yōu)勢(shì)，研究顯示，達(dá)格列凈單藥治療的低血糖事件發(fā)生率為0%～3%[19]，與其他降糖藥物聯(lián)用的低血糖事件發(fā)生率也只有3%，與安慰劑相當(dāng)[24]。關(guān)于卡格列凈和恩格列凈的研究結(jié)論類似，單用或與其他藥物聯(lián)用的低血糖事件發(fā)生率均很低[20,22,25,26]。
三、SGLT-2i在降糖以外的獲益
1．減輕體重：
達(dá)格列凈單藥治療減重效果明顯，與二甲雙胍的頭對(duì)頭比較研究顯示，達(dá)格列凈組患者體重減輕幅度更大(5 mg組－2.61 kg對(duì)二甲雙胍組－1.29 kg；10 mg組－2.73 kg對(duì)二甲雙胍組－1.36 kg，P<0.01)[27]。在針對(duì)亞洲人群(絕大多數(shù)患者來自中國大陸和臺(tái)灣地區(qū)，少數(shù)來自韓國和印度)的研究中，體重減輕≥3%的患者比例在達(dá)格列凈5 mg組為42.4%，10 mg組為46.0%，安慰劑組為15.1%；體重減輕≥5%的患者比例分別為20.8%、29.6%和5.6%[19]。在該研究中，達(dá)格列凈10 mg治療24周，患者體重可降低2.55 kg。達(dá)格列凈聯(lián)合治療同樣有減重效果，還能抵消降糖藥物相關(guān)的體重增加。在大劑量胰島素治療下血糖水平無法充分控制的患者中，48周時(shí)，胰島素聯(lián)合安慰劑組體重較基線時(shí)增加0.82 kg，5 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組減少了0.99 kg(P<0.01)，10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組則減少1.60 kg(P<0.01)；104周時(shí)，胰島素聯(lián)合安慰劑組體重較基線增加了1.83 kg，5 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組則減少了1.03 kg(P<0.01)，10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組減少1.50 kg(P<0.01)[28]。
另一種SGLT-2i卡格列凈在單藥和與其他降糖藥聯(lián)合治療時(shí)也有降低體重的作用?？ǜ窳袃?00 mg和300 mg劑量單藥治療26周時(shí)，患者體重與安慰劑相比較基線顯著減輕(100 mg組－2.5 kg，300 mg組－3.4 kg，安慰劑組－0.5 kg；均P<0.01)[20]。對(duì)于二甲雙胍未能充分控制血糖的患者，二甲雙胍聯(lián)合卡格列凈治療52周時(shí)在減重方面優(yōu)于聯(lián)合格列美脲組(100 mg組－3.7 kg，300 mg組－4.0 kg，格列美脲組0.7 kg)[25]。恩格列凈的減重效果也得到III期臨床試驗(yàn)的證實(shí)。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示，恩格列凈(10 mg、25 mg)單藥治療24周后體重較安慰劑組明顯下降(－1.93 kg對(duì)－2.15 kg，P<0.01)，而西格列汀(100 mg)組則顯著增加(0.52 kg，P<0.05)[22]。在吡格列酮和二甲雙胍雙藥聯(lián)用的基礎(chǔ)上加入恩格列凈(10 mg、25 mg)，24周時(shí)減重效果更明顯(－1.95 kg和－1.81 kg，P<0.01)[29]。
SGLT-2i減少腎小管葡萄糖重吸收，促進(jìn)2型糖尿病患者排出過多的葡萄糖，每日能量攝入可減少200～300 kcal，這可能有助于解釋體重減輕的原因[30]。2型糖尿病患者體重減輕可改善心血管危險(xiǎn)因素，包括高血糖、高血壓以及炎癥標(biāo)志物，因此體重減輕的獲益對(duì)心血管疾病和胰島素抵抗具有明顯的意義[31]。
2．降低血壓：
List等[18]的研究中達(dá)格列凈單藥治療12周時(shí)血壓顯著下降，收縮壓較基線變化為：達(dá)格列凈5 mg組－2.9 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，10 mg組－6.4 mmHg，安慰劑組＋2.4 mmHg，二甲雙胍組－0.4 mmHg(達(dá)格列凈與安慰劑相比P＝0.04和P＝0.001)；各組舒張壓的變化分別為－0.3、－2.6、0.3和－0.6 mmHg(達(dá)格列凈與安慰劑相比P＝0.66和P＝0.07)。2015年11月24日在線發(fā)表于Lancet Diabetes Endocrinology雜志的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲研究證實(shí)即使在已使用降壓的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈血壓仍能顯著下降[32]。該研究的受試者均合并糖尿病和高血壓，在接受常規(guī)降壓降糖治療血糖(HbA1C為7.0%～10.5%)和血壓不達(dá)標(biāo)(140～165/85～105 mmHg)的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈或安慰劑。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈組患者的血壓明顯下降，坐位收縮壓較安慰劑組降低4.28 mmHg(P<0.01)。
卡格列凈的3期研究也顯示，卡格列凈100 mg與300 mg組與格列美脲相比收縮壓下降更明顯(與格列美脲相比分別為－3.48和－4.76 mmHg)[25]。此外，恩格列凈單用和與其他藥物聯(lián)用的降壓獲益也獲得臨床研究證據(jù)的支持。Roden等[22]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，恩格列凈單藥治療相對(duì)于安慰劑能顯著降低收縮壓水平(10 mg組－2.6 mmHg，25 mg組－3.4 mmHg)。恩格列凈與其他降糖藥聯(lián)用時(shí)，同樣能發(fā)揮降壓作用。Kovacs等[23]的研究就證實(shí)，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用恩格列凈收縮壓明顯下降(10 mg組－4.5 mmHg，25 mg組－5.2 mmHg)。
SGLT-2i降低血壓的效應(yīng)某種程度上與滲透性利尿相關(guān)，類似于利尿劑降壓作用。Weber等[32]的研究中，接受β受體阻滯劑或鈣通道拮抗劑治療的患者血壓降幅較大(分別為5.76和5.13 mmHg)，而接受噻嗪類利尿劑治療的患者血壓降幅較小(2.38 mmHg)也印證了這個(gè)問題。Bailey等在2011年報(bào)告指出，達(dá)格列凈治療后初始期的尿量增加可達(dá)450 ml/d[33]。另外，體重減輕和鈉離子排泄也可能有助于血壓下降[33,34]。但是其確切的降壓機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
3．心血管獲益：
關(guān)于SGLT-2i類藥物能否帶來心血管獲益，Dziuba等[14]曾采用模擬方法評(píng)估接受二甲雙胍、磺脲類或噻唑烷二酮類單藥治療血糖控制不佳(HbA1C為7%～10%)的2型糖尿病患者加用達(dá)格列凈后心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。結(jié)果表明，加用達(dá)格列凈后，患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡和全因死亡的發(fā)生率分別相對(duì)下降13.8%、9.1%、9.6%和5.0%。該研究基于模擬方法提出，在現(xiàn)有降糖藥物治療的基礎(chǔ)上，加用達(dá)格列凈可以進(jìn)一步降低2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。
剛剛發(fā)表在新英格蘭雜志上的EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)是第一項(xiàng)證實(shí)SGLT-2i類藥物可以降低臨床心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，被視為具有里程碑意義[15]。該研究從42個(gè)國家590個(gè)中心選取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至聯(lián)合恩格列凈(10 mg、25 mg)或安慰劑治療組，中位觀察3.1年(中位治療時(shí)間為2.6年)后發(fā)現(xiàn)，恩格列凈組患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率明顯低于安慰劑組(10.5%對(duì)12.1%，P<0.01)，而且相對(duì)于安慰劑組，其心血管死亡(HR＝0.62，95%CI 0.49～0.77，P<0.01)、全因死亡(HR＝0.68；95%CI 0.57～0.82，P<0.01)及心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)(HR＝0.65；95%CI 0.50～0.85，P＝0.002)均顯著降低。SGLT-2i類藥物心血管獲益的機(jī)制可能涉及多種因素，除了其對(duì)血糖、體重、血壓、內(nèi)臟脂肪的作用外，動(dòng)脈硬度、心臟功能、心臟需氧量及心腎功能的變化、以及蛋白尿和尿酸的減少也可能參與其中，但確切的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。
4．其他獲益：
SGLT-2i的作用不受β細(xì)胞功能和胰島素抵抗影響。藥品說明書處方信息提示，在胰島素基礎(chǔ)上開始達(dá)格列凈治療時(shí)，應(yīng)減少胰島素劑量或已知能夠促進(jìn)胰島素分泌的藥物劑量。達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素的研究顯示，48周時(shí)胰島素聯(lián)合安慰劑組平均每日胰島素劑量較基線的變化值為10.5 U，5 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組為0.3 U(P<0.01)，10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組為－0.7 U(P<0.01)；104周時(shí)分別為18.3 U、1.6 U(P<0.01)和－0.8 U(P<0.01)[28]。就平均每日胰島素劑量與基線相比用量減少≥10%的患者比例而言，48周時(shí)胰島素聯(lián)合安慰劑組為10.5%，5/10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組為17.5%(P＝0.0419)，10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素組為18.6%(P＝0.024 3)；104周時(shí)分別為7%、13.3%(P＝0.036 1)和17.0%(P＝0.002 2)。總體來說，104周時(shí)，達(dá)格列凈10 mg組與安慰劑組相比每日節(jié)約胰島素劑量大約19 U。
四、總結(jié)
SGLT-2i不但降糖療效確切，而且其減重和降壓等額外獲益也被證實(shí)，尤其是其降低心血管事件發(fā)生率也于最近首次得到EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)證據(jù)的支持。目前對(duì)于2型糖尿病患者的管理也不再是單純控制血糖，而是同時(shí)控制血壓、血脂、體重等綜合指標(biāo)，以減少糖尿病患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥，尤其是心血管并發(fā)癥。SGLT-2i恰能滿足患者多方面的需求，因此必然成為糖尿病患者的最新武器。
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