呼吸科疾病如慢阻肺的治療經(jīng)常會(huì)將茶堿與抗感染藥物聯(lián)合使用，又如當(dāng)哮喘病人合并感染時(shí)也會(huì)將茶堿與抗感染藥物聯(lián)合使用。所以茶堿與抗菌藥合用的概率還是很大的，兩者聯(lián)合使用時(shí)出現(xiàn)什么情況？
茶堿的毒性與代謝
茶堿是應(yīng)用最廣的甲基黃嘌呤類藥物，其對呼吸道平滑肌有直接松弛作用。主要應(yīng)用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等。權(quán)威的 2017 GOLD 慢阻肺報(bào)告中茶堿是治療慢阻肺的推薦用藥之一，2017 GINA 哮喘指南推薦茶堿治療哮喘。茶堿在呼吸疾病的治療中相當(dāng)重要。
茶堿的毒性為劑量依賴性，其治療窗窄，個(gè)體差異較大，有效濃度為 10～20 μg/mL，作用劑量接近中毒劑量。茶堿的毒性常出現(xiàn)在血清濃度為 15～20 μg/mL，早期多見的有惡心、嘔吐、易激動(dòng)、失眠等；當(dāng)血清濃度超過 20 μg/mL，可出現(xiàn)心動(dòng)過速、心律失常；血清中茶堿超過 40 μg/mL，可發(fā)生發(fā)熱、失水、驚厥等癥狀，嚴(yán)重的甚至引起呼吸、心跳停止致死。
茶堿通過細(xì)胞色素 P450 混合功能氧化酶代謝，藥物清除隨年齡遞減。許多其他的生理調(diào)節(jié)劑和藥物都能改變茶堿的代謝，抗菌藥就是其中一種。茶堿與一些抗菌藥物聯(lián)用具有相互作用，導(dǎo)致茶堿代謝清除改變，結(jié)果使茶堿在常規(guī)劑量時(shí)，不是達(dá)不到治療效果就是出現(xiàn)毒性反應(yīng)。
因此，氨茶堿與抗菌藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意兩者的相互作用，以確保用藥安全，提高臨床療效。
與常見抗菌藥聯(lián)合使用
1、頭孢菌素類
代表藥物：頭孢呋辛、頭孢噻肟
作用機(jī)制和使用：頭孢菌素通過影響 P450 同功酶的作用而影響茶堿的代謝，從而使茶堿的血藥濃度升高。
郝建、李勝岐等通過測定慢性肺心病急性發(fā)作期患者血藥濃度發(fā)現(xiàn)，頭孢呋肟、頭孢噻肟可使茶堿血藥濃度明顯升高，增強(qiáng)其毒副作用，而頭孢噻肟、頭孢呋肟血藥濃度卻明顯降低，因此不宜同時(shí)應(yīng)用。
2、大環(huán)內(nèi)酯類
代表藥物：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素
作用機(jī)制和使用：某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可與 CYP3A4 形成復(fù)合物而使之失去活性，從而影響茶堿的代謝、引起茶堿血藥濃度升高，甚至引起茶堿中毒。
當(dāng) CYP3A4 被抑制后，茶堿轉(zhuǎn)向 CYP1A2 代謝，但 CYP1A2 具有很大的個(gè)體差異，酶活性較低的人更易發(fā)生藥物間的相互作用。正是由于茶堿代謝的相對復(fù)雜，也有紅霉素與茶堿沒有相互作用的報(bào)道。
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對茶堿代謝的影響不盡相同，一般認(rèn)為紅霉素及其前體藥物等作用最強(qiáng)，克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素等作用次之，阿奇霉素作用較弱。也有人認(rèn)為克拉霉素作用強(qiáng)。綜上，大環(huán)內(nèi)酯類藥物與氨茶堿并用時(shí)應(yīng)酌減茶堿用量或監(jiān)測茶堿的血藥濃度。
3、林可霉素類
代表藥物：林可霉素、克林霉素
作用機(jī)制和使用：林可霉素、克林霉素可抑制
藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量。
4、四環(huán)素類
代表藥物：米諾環(huán)素、多西環(huán)素、四環(huán)素
作用機(jī)制和使用：四環(huán)素為 P450 酶抑制劑，可抑制茶堿的代謝，降低氨茶堿在肝臟的清除率，使血藥濃度升高，使其藥理作用和毒性反應(yīng)均增強(qiáng)。
急性心肌梗死伴低血壓患者，禁忌兩藥聯(lián)用。
5、喹諾酮類
代表藥物：環(huán)丙沙星、妥舒沙星、格雷沙星、培氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星
作用機(jī)制和使用：這類藥物可抑制肝臟細(xì)胞色素 P450 同工酶 CYP1A2 活性抑制茶堿的N 位脫甲基化過程，使茶堿清除率下降，從而引起劑量依賴性的茶堿代謝受抑制，結(jié)果減少了代謝物的尿排泄，增加了母體化合物的清除，使總清除率下降，血藥濃度升高，半衰期延長，導(dǎo)致茶堿血藥濃度過高，從而使茶堿的心臟毒性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率增高。
不同喹諾酮類藥物對茶堿清除率的影響不同，一般認(rèn)為，依諾沙星是最強(qiáng)的茶堿抑制劑，其次為環(huán)丙沙星、培氟沙星。盡量避免合用相互作用強(qiáng)的藥物。
6、磺胺類
代表藥物：磺胺甲基異噁唑（SMZ）
機(jī)制和使用：磺胺類藥物的蛋白結(jié)合率高，當(dāng)與茶堿聯(lián)用時(shí)，使茶堿從蛋白結(jié)合部位置換出來，即游離型茶堿濃度增加。兩者連用有發(fā)生中毒的可能性，因此宜慎用或不宜配伍。據(jù)報(bào)道 4 例聯(lián)用氨茶堿與磺胺甲基異嚼唑（SMZ）的患者，茶堿血藥濃度值高，停用SMZ后血藥濃度下降。因此，兩藥聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整茶堿劑量。
7、抗結(jié)核藥
代表藥物：利福平、異煙肼
作用機(jī)制和使用：利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可使茶堿代謝加快，使茶堿的清除率增加，血藥濃度降低。血藥濃度過低，將影響療效，茶堿劑量應(yīng)予增加。
異煙肼與茶堿的相互作用尚有爭議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為異煙肼可抑制肝藥酶，使茶堿在體內(nèi)的代謝減慢，長期何用則使茶堿血藥濃度升高，甚至出現(xiàn)中毒癥狀。但也有人認(rèn)為與上述情況相反，茶堿劑量應(yīng)予增加。
8、唑類抗真菌藥
代表藥物：氟康唑、伊曲康唑
作用機(jī)制和使用：唑類抗真菌藥是一類 P450 酶抑制劑，但不同藥物對各種同功酶的作用有異，如氟康唑主要抑制 CYP2C9，酮康唑、伊曲康唑主要抑制 CYP3A4，氟康唑只有在每日口服800mg時(shí)才抑制CYP3A4，氟康唑通過藥酶抑制作用可降低茶堿的清除率。與茶堿聯(lián)用時(shí)，茶堿血藥濃度約可增高 13%，故可使茶堿出現(xiàn)過量中毒的危險(xiǎn)，在應(yīng)用氟康唑期間及停藥后，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)并盡可能監(jiān)測茶堿的血藥濃度，酌情調(diào)整茶堿劑量。
鑒于以上茶堿與抗菌藥的相互作用，聯(lián)合使用時(shí)如何調(diào)整茶堿劑量？
茶堿劑量調(diào)整
表1 根據(jù)血清茶堿濃度調(diào)整茶堿劑量
綜上，茶堿與抗菌藥聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意它們的相互作用，盡量避免合用相互作用強(qiáng)的藥物，非用不可或應(yīng)用相互作用弱的藥物時(shí)，均應(yīng)根據(jù)茶堿血藥濃度結(jié)果調(diào)整劑量，并監(jiān)測茶堿血漿藥物濃度。
參考文獻(xiàn)：
[1] 敖曼, 盧蕾, 熊怡. 氨茶堿聯(lián)合抗菌藥物應(yīng)用致肌肉震顫1 例報(bào)道*[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2017, 33(6): 955-956.
[2] 謝曉慧. 警惕茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的相互作用.2005.3(5):61-62.
[3] 陳世才, 劉憲軍. 氨茶堿和常用抗菌藥物的相互作用[J]. 合理用藥, 2008, 6(2): 24-28.
[4] 謝曉慧. 警惕茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的相互作用[J]. 臨床藥物治療雜志, 2005, 3(5): 62.
[5] 林玉仙. 臨床常見抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象與對策[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2005, 24(11): 1078-1079.
[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局, 執(zhí)業(yè)藥師資格認(rèn)證中心組織編寫. 藥學(xué)專業(yè)知識(shí)[M]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2016. 053.
[7] GLOBAL STRATEGY FOR THE DIAGNOSIS, MANAGEMENT, AND PREVENTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE ：2017 REPORT.
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