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加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的隨訪管理，提高治療率和血糖控制達(dá)標(biāo)率，減少或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，仍然任重而道遠(yuǎn)。

糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管當(dāng)前大型臨床研究[2-6]對(duì)“強(qiáng)化血糖控制能否降低2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)”的結(jié)果不完全一致，但針對(duì)大型臨床研究的薈萃分析結(jié)果[7]發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化血糖控制可以使大血管事件的發(fā)生率降低9%，心肌梗死的發(fā)生率降低15%。當(dāng)然，糖尿病大血管并發(fā)癥不僅受血糖的影響，更易受血壓、血脂等多種代謝因素的影響。因此，為改善糖尿病患者的臨床轉(zhuǎn)歸，我們應(yīng)重視以血糖控制為基礎(chǔ)兼顧多重心血管危險(xiǎn)因素的綜合治療。

胰島素強(qiáng)化治療是強(qiáng)化血糖控制的重要方法之一。臨床上，伴有明顯高血糖的新診斷T2DM患者[糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)＞9.0%或空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)＞11.1mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀]；具有一定病程，已經(jīng)使用兩種或兩種以上口服降糖藥聯(lián)合治療但血糖仍明顯升高(HbA1c>9.0%)，或已起始胰島素治療且經(jīng)過(guò)充分的劑量調(diào)整血糖仍未達(dá)標(biāo)(HbA1c＞7.0%)的T2DM患者，往往需要進(jìn)行短期的胰島素強(qiáng)化治療以改善血糖控制。然而，對(duì)短期胰島素強(qiáng)化治療的具體指征、治療方案的選擇、胰島素劑量調(diào)整方法，以及強(qiáng)化治療之后的后續(xù)治療方案如何選擇等仍缺乏具體指導(dǎo)。因此，臨床內(nèi)分泌學(xué)專家制訂了《2型糖尿病短期胰島素強(qiáng)化治療臨床專家指導(dǎo)意見(jiàn)》，以幫助基層臨床醫(yī)生充分理解并合理使用短期胰島素強(qiáng)化治療這一方法，更好地管理糖尿病。

1 胰島素強(qiáng)化治療的定義和療程

胰島素強(qiáng)化治療是指在飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上，通過(guò)每日多次(3～4次)皮下注射胰島素，或使用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素(continuoussubcutaneous insulin infusion，CSII)，使血糖獲得滿意控制的治療方法。

短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)需要對(duì)治療方案和胰島素劑量進(jìn)行精細(xì)化調(diào)整，減少低血糖不良事件。為確?；颊甙踩?，一般需要患者住院治療，而具體療程尚無(wú)定論。國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)新診斷的T2DM患者給予短期胰島素強(qiáng)化治療2～3周，可顯著修復(fù)患者β細(xì)胞功能，重塑第一時(shí)相，有51%接受CSII治療和45%接受每日4次胰島素注射治療的患者獲得了1年以上的血糖臨床緩解(無(wú)需使用降糖藥物)僅依靠生活方式干預(yù)使FPG<7.0mmol/L、2h餐后血糖(postprandial blood glucose，PPG)<10.0mmol/L[8]；另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究對(duì)病程為(6.8±5.6)年的T2DM患者進(jìn)行短期CSII治療1～2周，患者的β細(xì)胞功能也得到顯著改善，治療期間內(nèi)源性胰島素分泌受到抑制，并且受抑制幅度與治療后β細(xì)胞功能改善程度相關(guān)[9]。關(guān)于更長(zhǎng)療程的胰島素強(qiáng)化治療，加拿大一項(xiàng)在病程平均3年的T2DM患者進(jìn)行每日4次注射胰島素強(qiáng)化治療(4～8周)的臨床研究發(fā)現(xiàn)：強(qiáng)化治療4周血糖不能緩解的患者，從第3周開(kāi)始胰島素的使用劑量和血糖值均明顯高于強(qiáng)化治療4周血糖能緩解的患者，且低血糖事件也更多，提示延長(zhǎng)強(qiáng)化治療期并不能帶來(lái)更多臨床獲益[10]。綜上所述，胰島素強(qiáng)化治療的療程尚無(wú)定論，需要根據(jù)患者的具體情況制訂個(gè)體化治療方案。

2 短期胰島素強(qiáng)化治療的目的

T2DM患者在不同病程階段進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的目的有所不同：①對(duì)伴有明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，通過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療最大程度地將血糖控制在正?；蚪咏?，可以去除高糖毒性對(duì)胰島細(xì)胞的損傷，明顯修復(fù)β細(xì)胞功能，可使近一半患者獲得1年以上的臨床緩解期[8,11]，對(duì)未能獲得臨床緩解的患者也有助于簡(jiǎn)化其后續(xù)治療方案。②具有一定病程的、使用多種口服藥聯(lián)合治療血糖仍明顯升高、或使用胰島素治療經(jīng)過(guò)充分的劑量調(diào)整血糖仍未達(dá)標(biāo)或血糖波動(dòng)大的T2DM患者，其由于β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降、不良的生活方式、感染等應(yīng)激加重胰島素抵抗等，致使原治療方案難以實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)，此類患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療的主要目的是在較短時(shí)間內(nèi)緩解高糖毒性，部分恢復(fù)胰島功能，再通過(guò)對(duì)治療方案的精細(xì)化調(diào)整，維持血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，減少各種遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

3 短期胰島素強(qiáng)化治療的血糖控制目標(biāo)、適用人群和治療方案

3.1 血糖控制目標(biāo) T2DM患者短期胰島素強(qiáng)化治療的療程較短，因此，不以HbA1c達(dá)標(biāo)作為治療目標(biāo)，血糖控制目標(biāo)重點(diǎn)是FPG和PPG：一般FPG控制目標(biāo)在4.4～7.0mmol/L，非空腹血糖≤10mmol/L[12]；對(duì)于年輕、病程短、無(wú)并發(fā)癥的新診斷T2DM患者FPG控制在4.4～6.1mmol/L，非空腹血糖在≤8.0mmol/L，更容易獲得臨床緩解[13-16]。

患者在接受短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)治療，加強(qiáng)糖尿病患者教育。

3.2 適用人群

(1) 新診斷的T2DM患者，當(dāng)HbA1c＞9.0%或FPG＞11.1mmol/L，或伴有明顯高血糖癥狀時(shí)可啟用短期胰島素強(qiáng)化治療?；颊卟〕淘蕉?，診斷時(shí)HbA1c和FPG越低，經(jīng)過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療往往能獲得更好的胰島功能改善，更高比例的患者獲得臨床緩解[8,17]。

(2) 已診斷T2DM(具有一定病程)且正在接受降糖藥物治療，因血糖顯著升高或血糖波動(dòng)較大，需短期內(nèi)糾正高血糖或嚴(yán)重血糖波動(dòng)狀態(tài)的患者，包括：①≥2種口服降糖藥最大耐受劑量聯(lián)合治療3個(gè)月以上HbA1c＞9.0%者；②已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素或每日2次預(yù)混胰島素且經(jīng)過(guò)充分的劑量調(diào)整治療3個(gè)月以上仍然血糖控制不佳(HbA1c＞7.0%)或反復(fù)發(fā)生低血糖者，以上情況均可考慮進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療。

以下人群不推薦短期胰島素強(qiáng)化治療：老年人、體質(zhì)較差、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)期壽命較短、伴有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴發(fā)疾病的T2DM患者。

3.3 治療方案 短期胰島素強(qiáng)化治療方案包括基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射方案、CSII以及每日3次預(yù)混胰島素類似物注射方案。三種短期胰島素強(qiáng)化治療方案的特點(diǎn)比較見(jiàn)表1?；A(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案及CSII均可以很好地模擬生理性的胰島素分泌，患者住院期間優(yōu)先推薦基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射治療或胰島素泵(經(jīng)濟(jì)條件較好者)方案，其優(yōu)勢(shì)是能夠使患者血糖安全、快速恢復(fù)到穩(wěn)定達(dá)標(biāo)狀態(tài)，縮短住院時(shí)間，患者治療滿意度高。

短期胰島素強(qiáng)化治療期間應(yīng)停用胰島素促泌劑，可繼續(xù)使用二甲雙胍或α-糖苷酶抑制劑等口服降糖藥，視患者個(gè)體情況決定是否停用噻唑烷二酮類藥物。

(1) 基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案：即每日睡前注射1次基礎(chǔ)胰島素(長(zhǎng)效胰島素類似物或中效人胰島素)+3次餐時(shí)胰島素(速效胰島素類似物或短效人胰島素)?；A(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案能較好地模擬生理性胰島素分泌模式，是比較經(jīng)典的胰島素強(qiáng)化治療方案，在獲得有效血糖控制的同時(shí)也更經(jīng)濟(jì)。

初始劑量設(shè)定和劑量調(diào)整：對(duì)于新診斷T2DM或≥2種口服降糖藥最大耐受劑量聯(lián)合治療3～6個(gè)月血糖仍明顯升高(HbA1c>9.0%)者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療時(shí)，在保持相對(duì)恒定的飲食及活動(dòng)量的情況下，可根據(jù)患者體重、病情、生理需要量等估算胰島素的初始總劑量：初始每日總量(IU)=體重(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)；基礎(chǔ)胰島素占全天總量的40%～60%，余下部分按可按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5的比例分配三餐前注射。對(duì)于具有一定病程且已經(jīng)使用基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素治療HbA1c仍不達(dá)標(biāo)的患者，短期胰島素強(qiáng)化治療初始劑量可按照以下原則：①基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療的患者，若FPG達(dá)標(biāo)，PPG不達(dá)標(biāo)，基礎(chǔ)胰島素維持原劑量，口服降糖藥改為三餐前給予餐時(shí)胰島素4～6IU；FPG也未達(dá)標(biāo)者根據(jù)FPG測(cè)值調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量；②預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換為基礎(chǔ)-餐時(shí)方案時(shí)，可按照目前總劑量的40%～50%作為基礎(chǔ)胰島素起始劑量，余量作為餐時(shí)胰島素，三餐平均分配。

應(yīng)根據(jù)空腹血糖調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量，根據(jù)每餐后血糖與之前的餐前血糖差值調(diào)整餐時(shí)胰島素用量。推薦先調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量，再調(diào)整餐時(shí)胰島素劑量，建議每1～3天調(diào)整1次，基礎(chǔ)胰島素劑量每次調(diào)整2～6IU或10%～20%(見(jiàn)表2)，餐后2h血糖與同一餐前血糖升高<2mmol/L時(shí)僅調(diào)整基礎(chǔ)胰島素，>3mmol/L時(shí)調(diào)整餐時(shí)胰島素，每次調(diào)整劑量2～4IU或10%～15%，直至監(jiān)測(cè)血糖達(dá)標(biāo)。同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格注意低血糖并查找原因，尤其是夜間低血糖，原因不明時(shí)，減少基礎(chǔ)胰島素劑量10%～20%。

表1 三種短期胰島素強(qiáng)化治療方案的特點(diǎn)

表2 基礎(chǔ)胰島素劑量調(diào)整方案

血糖監(jiān)測(cè)：在治療開(kāi)始階段應(yīng)每日監(jiān)測(cè)血糖7次，建議涵蓋三餐前和三餐后2h及睡前血糖。如有低血糖表現(xiàn)可隨時(shí)測(cè)血糖。如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖癥狀，應(yīng)監(jiān)測(cè)凌晨3:00血糖或在有條件的情況下使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuousglucose monitoring，CGM)。達(dá)到治療目標(biāo)后建議每日自我監(jiān)測(cè)血糖4次。

若基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素方案治療效果不佳，應(yīng)檢查：①飲食結(jié)構(gòu)和熱量攝入以及運(yùn)動(dòng)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)量；②基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的比例和劑量；③血糖監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性；④是否存在嚴(yán)重的胰島素抵抗；⑤治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)胰島功能差、血糖波動(dòng)大的患者應(yīng)注意排除成人隱匿性自身免疫性糖尿病。每日4次胰島素皮下注射方案仍難以控制血糖平穩(wěn)時(shí)，建議改用CSII治療。

(2) CSII：即胰島素泵治療，是采用人工智能控制的胰島素輸入裝置，通過(guò)持續(xù)皮下輸注胰島素(速效胰島素類似物或短效人胰島素)的方式，通過(guò)個(gè)體化的基礎(chǔ)率和餐前大劑量胰島素設(shè)置，最大程度地模擬胰島素的生理性分泌模式，從而達(dá)到更好地控制血糖的胰島素治療方法。對(duì)于新診斷T2DM患者，CSII與每日多次胰島素注射(multiple dailyinjections，MDI)在血糖控制及糖尿病臨床緩解率方面無(wú)顯著差別[8]，但CSII低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，同時(shí)能夠提高患者生活質(zhì)量，但醫(yī)療費(fèi)用稍高。對(duì)于已經(jīng)使用MDI治療血糖控制不佳(8%～12%)的T2DM患者，改用CSII較MDI帶來(lái)更好的血糖控制，HbA1c可進(jìn)一步降低0.8%[18,19]。

初始劑量設(shè)定和劑量調(diào)整：此前未接受過(guò)胰島素治療的T2DM患者，初始每日總量(IU)=體重(kg)×(0.4～0.6)(IU/kg)，基礎(chǔ)輸注量占全天胰島素總量的40%～60%，餐前大劑量按照1/3、1/3、1/3分配；已接受胰島素治療的T2DM患者，胰島素每日總量=用泵前胰島素用量×(80%～100%)?？砂凑找韵聵?biāo)準(zhǔn)衡量是否應(yīng)該調(diào)整胰島素泵劑量：① 30原則：每餐前血糖與前一餐餐后2h，血糖相比改變＜1.7mmol/L(30mg/dL)； ② 50原則：每餐后2h血糖與同一餐前血糖相比改變＜2.8mmol/L(50mg/dL)。詳情參考2014年版《中國(guó)胰島素泵治療指南》[20]。

血糖監(jiān)測(cè)：采取自我血糖監(jiān)測(cè)的患者的監(jiān)測(cè)方案同前(基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療血糖監(jiān)測(cè)方案)。血糖控制不佳者可通過(guò)CGM更詳細(xì)地了解血糖波動(dòng)的情況，以指導(dǎo)胰島素泵治療方案的調(diào)整。

(3) 每日3次預(yù)混胰島素類似物方案：每日3次預(yù)混胰島素類似物注射是一種簡(jiǎn)單的強(qiáng)化治療方案。預(yù)混胰島素類似物可選擇低預(yù)混胰島素類似物或中預(yù)混胰島素類似物。有研究表明，預(yù)混胰島素類似物每日3次的強(qiáng)化治療方案較每日2次治療的血糖達(dá)標(biāo)率更高，兩組夜間低血糖發(fā)生率和體重改變無(wú)明顯差別[21]。

初始劑量設(shè)定和劑量調(diào)整：在預(yù)混胰島素每日2次注射基礎(chǔ)上改為預(yù)混胰島素類似物每日3次注射，方法為：早、晚餐前等劑量轉(zhuǎn)換，或酌情減少早餐前劑量2～4IU；午餐前加2～4IU或每日胰島素總劑量的10%，同時(shí)建議將預(yù)混人胰島素改為預(yù)混胰島素類似物，詳情參考2016年版《預(yù)混胰島素臨床應(yīng)用共識(shí)》[22]。根據(jù)睡前和三餐前的血糖水平調(diào)整胰島素劑量，住院患者每1～3天調(diào)整一次，每次調(diào)整1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)。

對(duì)于嚴(yán)重高糖毒性，需要基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素或CSII強(qiáng)化治療，但不愿意接受該強(qiáng)化治療方案的患者，則可嘗試每日3次預(yù)混胰島素類似物起始治療。臨床上一般為0.2～0.4IU/(kg·d)，按2∶1∶2分配到早餐前、午餐前和晚餐前。國(guó)內(nèi)兩項(xiàng)關(guān)于每日3次預(yù)混胰島素類似物治療的大型臨床研究顯示，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)的每日胰島素總劑量的中位數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)分別是0.74(0.25)及0.86(0.34)IU/kg[21,23]。臨床醫(yī)生一定要根據(jù)患者具體情況決定預(yù)混胰島素類似物的類別、日總劑量和三餐前劑量的分配比例，并注意進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)低血糖事件。

血糖監(jiān)測(cè)：監(jiān)測(cè)方案同前(基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療血糖監(jiān)測(cè)方案)；如出現(xiàn)不可解釋的空腹高血糖或夜間低血糖時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)夜間血糖，并減少胰島素劑量10%～20%。

若每日3次預(yù)混胰島素類似物方案治療效果不佳，可考慮改用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射或CSII強(qiáng)化治療。

4 短期胰島素強(qiáng)化治療之后續(xù)治療

4.1 血糖控制目標(biāo)的設(shè)定 T2DM患者經(jīng)過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療之后，其長(zhǎng)期血糖控制目標(biāo)應(yīng)參照2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，即FPG 4.4～7.0mmol/L，非空腹血糖≤10mmol/L，HbA1c≤7.0%。同時(shí)綜合考慮患者的年齡、病程、預(yù)期壽命、是否存在并發(fā)癥或伴發(fā)疾病、是否存在可導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖的疾病及危險(xiǎn)因素，以及其他社會(huì)因素如醫(yī)療條件、經(jīng)濟(jì)條件、健康需求等情況，遵循個(gè)體化的原則。除血糖之外的其他心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的管理同樣重要，甚至更重要。

4.2 如何制訂強(qiáng)化治療之后續(xù)治療方案 在臨床實(shí)際工作中，影響血糖控制的因素很多。對(duì)短期胰島素強(qiáng)化治療的后續(xù)治療方案，目前相關(guān)研究尚少。

(1) 新診斷的T2DM患者：哪些患者經(jīng)過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療后血糖能夠獲得臨床緩解目前暫無(wú)精確的預(yù)測(cè)模型。國(guó)內(nèi)多中心(randomized controlledtrial，RCT)顯示[8]，新診斷T2DM患者進(jìn)行早期、短期胰島素強(qiáng)化治療，起病時(shí)較年輕、體重較重、FPG及HbA1c水平較低、達(dá)標(biāo)時(shí)間更短、治療后胰島功能改善更顯著的患者更傾向于出現(xiàn)臨床緩解，后續(xù)通過(guò)生活方式干預(yù)就能獲得良好的血糖控制。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)[13]，在短期胰島素強(qiáng)化治療后血糖獲得緩解1年以上的患者，在CSII撤離前(第14天)的平均胰島素日劑量是(31.6±14.4)IU，而對(duì)照組是(41.7±17.8)IU。可見(jiàn)，強(qiáng)化治療達(dá)標(biāo)后胰島素減量的速率也能提示患者后續(xù)是否有機(jī)會(huì)獲得無(wú)藥緩解[13]，劑量減少50%以上則獲得臨床緩解的幾率更大。對(duì)部分患者結(jié)束胰島素強(qiáng)化治療次日的血糖進(jìn)行分析，F(xiàn)PG＜6.1mmol/L的患者更有希望獲得更長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)藥緩解[24]。在隨訪中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化治療后1個(gè)月的1,5脫水山梨醇(1,5-anhydro-D-ghlcitol，1,5-AG) 水平＞8.9mg/L也是預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期停藥的有效指標(biāo)[25]。此外，患者對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和態(tài)度、自我管理能力都是影響強(qiáng)化治療后患者血糖控制的重要因素[26]。具有上述多種特征的新診斷T2DM患者更可能獲得血糖的無(wú)藥緩解。因此，新診斷T2DM患者治療2～3周，胰島素劑量減少50%以上，結(jié)束胰島素強(qiáng)化治療次日FPG＜6.1mmol/L的患者可考慮停用降糖藥物，僅采取生活方式干預(yù)，停藥后需注意定期(1～3個(gè)月)隨訪監(jiān)測(cè)血糖，使血糖控制維持于FPG<7mmol/L，PPG<10mmol/L。

短期胰島素強(qiáng)化治療未能誘導(dǎo)血糖臨床緩解的患者，可改成以二甲雙胍為基礎(chǔ)的序貫降糖治療方案[27]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)新診斷T2DM患者進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療2周后，隨機(jī)改為二甲雙胍聯(lián)合預(yù)混胰島素類似物，或基礎(chǔ)胰島素類似物，或磺脲類藥物進(jìn)行后續(xù)治療3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)三組患者均維持了良好的血糖控制[28]。另有國(guó)內(nèi)研究提示，在早期胰島素強(qiáng)化治療2～3周后1年序貫以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥與甘精胰島素的療效相似[29]。一項(xiàng)為期6年的研究提示二甲雙胍、格列本脲和吡格列酮的三藥聯(lián)合方案與二甲雙胍聯(lián)合胰島素的方案相比，在改善血糖控制和胰島功能方面沒(méi)有顯著差異[30]。上述研究結(jié)果提示，對(duì)于新診斷T2DM經(jīng)過(guò)早期短期胰島素強(qiáng)化治療后未能成功誘導(dǎo)血糖臨床緩解的患者，可以選用二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療，或者聯(lián)合1～2次的胰島素治療，以維持長(zhǎng)期的血糖控制。

(2) 具有一定病程、已診斷的T2DM患者：針對(duì)這部分患者，強(qiáng)化治療后的后續(xù)治療方案選擇的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少?；颊叩牟〕獭⒀撬胶鸵葝u功能是強(qiáng)化治療后治療方案選擇的重要依據(jù)[31]。適時(shí)選擇合適的后續(xù)治療方案，既能避免過(guò)度治療，又可利用現(xiàn)有的有效治療方法使患者的血糖安全達(dá)標(biāo)。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)病程(6.8±5.6)年的T2DM患者給予短期CSII治療，待血糖控制達(dá)標(biāo)后，維持CSII1周，可見(jiàn)胰島功能明顯改善[9]。日本對(duì)291例病程10年以上的T2DM患者進(jìn)行為期7天的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療，之后先給予口服胰島素促泌劑聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑治療，3d后若早、晚餐前血糖均高于7.8mmol/L則加用每日2次預(yù)混胰島素治療，單純空腹血糖高于7.8mmol/L則加用基礎(chǔ)胰島素治療，研究期的第14天再次根據(jù)血糖水平調(diào)整降糖方案(方法同上)。結(jié)果顯示，口服降糖藥治療組患者的胰島功能明顯優(yōu)于胰島素聯(lián)合治療組[32]。

臨床上，我們常采用“先強(qiáng)化后簡(jiǎn)化”的治療模式：經(jīng)過(guò)短期胰島素強(qiáng)化治療后患者的胰島β細(xì)胞功能和胰島素抵抗均可獲得不同程度的改善，部分年輕、無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥、胰島β細(xì)胞功能尚好的口服藥治療失效的患者可以恢復(fù)對(duì)原有口服藥的敏感性，維持原來(lái)的口服降糖藥治療方案；部分患者需要啟用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療方案，年齡小、BMI高、強(qiáng)化治療期間餐時(shí)胰島素用量較低、具有一定的胰島β細(xì)胞功能的患者更適合轉(zhuǎn)換為此方案[33]；對(duì)于肥胖的T2DM患者，可以序貫以GLP-1RA聯(lián)合治療為主的模式進(jìn)行血糖的后續(xù)管理。對(duì)于病程較長(zhǎng)、血糖水平較高、胰島功能較差(如空腹C肽<0.4nmol/L，刺激后<0.6nmol/L)的患者，則可能需要序貫以每天2次以上的胰島素治療方案。

總體而言，T2DM患者短期強(qiáng)化治療后續(xù)治療方案如何選擇，哪種方案更加優(yōu)化，尚需更多更長(zhǎng)期的臨床研究進(jìn)一步探索和驗(yàn)證。

5 短期胰島素強(qiáng)化治療中低血糖的發(fā)生原因及對(duì)策

低血糖是胰島素強(qiáng)化治療最大的安全性問(wèn)題，也是影響糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)的重要因素之一。2017年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)[34]將低血糖分為低血糖警戒線、具有臨床意義的低血糖及嚴(yán)重低血糖(見(jiàn)表3)。低血糖輕則導(dǎo)致心悸、出虛汗等，重則導(dǎo)致昏迷，甚至死亡。臨床醫(yī)生應(yīng)掌握發(fā)生低血糖的原因和預(yù)防措施，在臨床實(shí)踐中加以重視，降低治療過(guò)程中的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減少嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

表3 低血糖的分類

5.1 低血糖的發(fā)生原因 在患者接受短期胰島素強(qiáng)化治療過(guò)程中，個(gè)體化的血糖目標(biāo)、患者教育、飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)管理、胰島素劑量的調(diào)整、血糖監(jiān)測(cè)等均與低血糖的發(fā)生有關(guān)。如：①血糖控制目標(biāo)設(shè)定過(guò)于嚴(yán)格或片面追求短期達(dá)標(biāo)；②胰島素強(qiáng)化治療方案制訂或胰島素劑量調(diào)整不合理；③飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)，導(dǎo)致攝入熱量過(guò)低，或運(yùn)動(dòng)過(guò)量；④血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)有誤或頻率不足；⑤合并用藥：同時(shí)應(yīng)用某些能增強(qiáng)胰島素作用的藥物，如磺胺類、水楊酸制劑等；⑥合并特殊情況：嘔吐、腹瀉、分娩后，同時(shí)合并甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、肝腎功能不全等疾患；⑦預(yù)混胰島素治療時(shí)比例不恰當(dāng)、預(yù)混制劑使用前未充分搖勻或胰島素使用不當(dāng)?shù)取?/p>

5.2 低血糖的對(duì)策

(1) 盡量避免上述引起低血糖的誘因，懷疑低血糖時(shí)立即測(cè)定血糖以確診。

(2) 處理低血糖：迅速給予糖水或碳水化合物食物，重癥者需靜脈輸注50%的葡萄糖。使用胰島素泵治療的患者應(yīng)暫停泵治療，檢查泵是否工作正常；設(shè)定程序是否正確：時(shí)間、基礎(chǔ)輸注率、餐前大劑量、每日總量；檢查狀態(tài)屏和儲(chǔ)藥器：如儲(chǔ)藥器內(nèi)的胰島素量少于狀態(tài)屏的顯示量，可能為胰島素泵輸注胰島素過(guò)量。

(3) 調(diào)整胰島素用量：①基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素用量在建議范圍內(nèi)宜從小劑量起始，逐漸加量直至血糖達(dá)標(biāo)。②糾正高血糖毒性后胰島素敏感性會(huì)有一定程度的增加，尤其是某些新診斷的T2DM患者在使用胰島素強(qiáng)化治療后更易發(fā)生低血糖，因而胰島素應(yīng)及時(shí)減量。