胰島素的制劑、藥理作用及不良反應(yīng)
一、胰島素的分類
我國(guó)常用制劑有每毫升含 40 u 和 100 u 兩種規(guī)格，使用時(shí)應(yīng)注意注射器規(guī)格與胰島素濃度相匹配。世界衛(wèi)生組織可能在以后幾年內(nèi)在世界范圍將胰島素的規(guī)格定為每毫升含 100 u 的統(tǒng)一規(guī)格。
( 一 ) 按制劑來源不同的分類
1 ．動(dòng)物胰島素 包括掊胰島素和牛胰島素，目前臨床常用為豬胰島素．是從豬胰腺中提取并純化，其分子結(jié)構(gòu)與人的牛胰島素僅只有 1 個(gè)氨基酸的差別。
2 ．合成人胰島素 其生產(chǎn)過程是通過基因工程技術(shù)將人胰島素基因插入酵母菌質(zhì)?；虼竽c桿菌質(zhì)粒中．所得的胰島素與人胰島 13 細(xì)胞分泌的胰島素分子結(jié)構(gòu)完全一樣。
( 二 ) 按作用快慢和維持作用時(shí)間分類
胰島素的短效、中效和長(zhǎng)效的不同作用時(shí)間是由于胰島素 PH 的溶解度不同所致魚精蛋白和鋅降低胰島素的溶解度而產(chǎn)生的中效和長(zhǎng)效的胰島素。
1 ．胰島素 胰島素發(fā)現(xiàn)后的前 15 年，只有酸性胰島素，即可溶性和正規(guī)的胰島素，該胰島素皮下吸收較快，起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間都較短。酸性胰島素的優(yōu)點(diǎn)是酸化后能夠滅活胰腺酶的污染物，缺點(diǎn)是一天要注射數(shù)次，比較麻煩，且注射部委略有刺激和不適。而且酸性胰島素不能在注射器中與中性胰島素混合，降解也較中性胰島素快。目前已有近乎中性胰島素面市，衙門問采用氯化鈉、磷酸鈉和甘油來調(diào)節(jié)酸堿度和滲透壓。應(yīng)按病情需要餐前半小時(shí)皮下注射或肌內(nèi)注射，作用時(shí)間維持 6-8 小時(shí)，每日注射 3-4 次。
2 ．超速效胰島素類似物 皮下注射后吸收速度更快，只需在 3 餐前皮下射，可控制餐后高血糖，每日注射 3 次。使打針和進(jìn)餐連在一起：
3 ．中效胰島索 由于可溶性胰島素的短效性，從 20 世紀(jì) 3() 年代起．研究人員開始效力于尋求一種堿性蛋白質(zhì)，使其能與偏酸性的胰島素結(jié)合，延長(zhǎng)怍用時(shí)間，最后從魚精液中發(fā)現(xiàn)了一種草鏈的、含 30 個(gè)氨基酸的多肽，稱之為魚精蛋白。制成了魚精蛋白胰島素，主要有魚精蛋白鋅胰島素 (protamine zinc insulin ， PZI) 。只能皮下注射，不能用于靜噠注射。作用維持 14 ～ 20 h ，按病情需要，早餐或晚餐前 1 h 皮下注射，每日 1 次。
4 ．胰島素混合應(yīng)用 是由長(zhǎng)效胰島素與正規(guī)胰島素在注射前臨時(shí)混合配制。作用持續(xù)時(shí)間相當(dāng)于 NPH ，對(duì)餐后高血糖控制有利?？砂床∏樾枰は伦⑸洌?Et 1 ～ 2 次。
5 ．胰島素鋅懸濁液長(zhǎng)效胰島素鋅結(jié)合胰島素大大提高胰島素的穩(wěn)定性，延緩其吸收。鋅作為一種延遲劑，起到了較好的效果，它有三種懸濁液： @semilente 豬胰島素，非晶體形 ( 半慢 ) 。 ②ultralente 牛胰島素，晶體形 ( 超慢 ) 。 ③lente ，是 semileffte 與 ultra— lente 以 3 ： 7 比例混合。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)， 3 ： 7 混合的胰島素更為穩(wěn)定，成為最實(shí)用的胰島素。
6 ．預(yù)混型胰島素 目前常用的有 70 ％中效人胰島素混懸液與 30 ％人正規(guī)胰島素的混合制劑或兩者各半的混合制劑，其作用相當(dāng)于中效與短效腆島素的替加，使用前應(yīng)先搖勻．
二、胰島素類似物
1 ．速效類似物 賴脯胰島素 (1ispro) ．通過將人胰島素 H 鏈 28 、 29 位脯氨酸、賴氨酸的次序顛倒，使胰島素分子形成多聚體的特性改變，從而加速皮下注射后的吸收 Aspart 是將 28 位脯氨酸換為天門冬氰酸 ? 它們的共同特點(diǎn)是從六聚體胰島素變成單體或二聚體胰島素較人快．通常在注射后 15 min 后起效，達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間為注射后 30 ～ 70min ．持續(xù)時(shí)間為 2 ～ 5 h ．更適宜于胰島素泵控制血糖。
2 ．特慢類似物 甘精胰島素 (glargine insulin) 。是通過重組 DNA 技術(shù)生產(chǎn)的長(zhǎng)效胰島素類似物。 glargine 是甘氖酸 ) 和精氦酸的組合縮寫．其特點(diǎn)為 A 鏈 21 位天門冬氨酸換成甘氨酸．在 B 鏈末端加兩分子精氦酸 (B31 Arg ， B32Arg) ．使等電點(diǎn)從 pH5 ． 4 升至 6 ． 7 ．胰島素在皮下吸收緩慢．穩(wěn)定性增加．模擬人體基礎(chǔ)狀態(tài)的胰島素分泌。起效時(shí)間為 1 ． 5 ～ 2 h ，持續(xù) 24 h ，沒有峰值。臨床研究證實(shí)應(yīng)用甘精胰島素控制血糖可使夜間癥狀性低血糖的發(fā)生率明顯降低。適合基礎(chǔ)胰島素分泌較低患者的胰島素治療。
肺吸入胰島素：已知人肺泡上皮細(xì)胞可被胰島素透入。近年來研制了新的胰島素干粉制劑及氣溶給藥系統(tǒng)。肺吸入胰島素的吸收較皮下注射為快，血胰島素濃度的重復(fù)性與皮下注射相仿，一次吸入 250 u ，血濃度可在 10 rain 左右達(dá) 20 u u ／ ml 。治療 1 年后肺功能檢查無變化。
三、胰島素的藥理作用
胰島素對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪的代謝和貯存起多方面的作用：首先，促進(jìn)肌肉、脂肪組織對(duì)葡萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收的葡萄糖分解代謝、生成能量，或是以糖原或二酰甘油的形式貯存起來；促進(jìn)肝攝取葡萄糖并轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃?；抑制肝糖原分解及糖異生，抑制肝葡萄糖的輸出；促進(jìn)組織對(duì)碳水化合物、氨基酸、脂肪的攝取，加速蛋白質(zhì)的合成以及抑制脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸的釋放，抑制酮體生成，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝。對(duì)于胰島素分泌有缺陷或不足的糖尿病患者，注射外源性胰島素可在一定程度上糾正各種代謝紊亂，主要是血糖過高，并可延緩或防止糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：
現(xiàn)對(duì)胰島素作用機(jī)制的研究有了顯著進(jìn)展．發(fā)現(xiàn)胰島素和對(duì)其敏感的組織細(xì)胞膜上的特異性受體相結(jié)合，然后引發(fā)一系列的生理效 J 立，包括葡萄糖等物質(zhì)經(jīng)細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，多種酶的激活或抑制，細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育等。
四、胰島素與其他藥物的相互作用
( 一 ) 拮抗胰島素作用的藥物
1 ．糖皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰升糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺索、噻嗪類利尿劑、苯乙丙胺、苯妥英鈉等可升高血糖濃度．合用時(shí)應(yīng)凋齷這些藥或腆島素的劑量。
2 ．升血糖藥物如某些鈣通道阻滯劑、可樂定、丹耶唑、二氮嗪、生長(zhǎng)激豢、肝素、 H 2 受體拮抗劑、大麻、嗎啡、尼古丁、磺吡酮等可改變糖代謝，使血糖升高，因此胰島素同上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)加量。
3 ．吸煙 吸煙可通過釋放兒茶酚胺而拮抗胰島素的降血糖作用。
( 二 ) 協(xié)同胰島素作用的藥物
1 ．口服降糖藥與胰島素有協(xié)同降糖作用的藥物可增加胰島素的降糖作用。
2 ．抗凝藥、水楊酸類、磺胺藥類及抗腫瘤藥甲氨蝶呤等可與胰島素競(jìng)爭(zhēng)和血漿蛋白結(jié)合，從而使血液中游離的胰島素水平增高。
3. 受體阻滯劑如普奈洛爾可阻止腎上腺素升高血糖的反應(yīng)．干擾機(jī)體調(diào)節(jié)血糖功能，與胰島素同用可增加低血糖的危險(xiǎn)，并可能掩蓋某些低血糖的癥狀，延長(zhǎng)低血糖的時(shí)間。
4 ．中等量至大量的乙醇可增強(qiáng)胰島素引起的低血糖的作用．可引起嚴(yán)重、持續(xù)的低血糖，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。
5 ．氯喹、奎尼丁、奎寧等可延緩胰島素的降解，使 IfⅡ 中胰島素濃度升高從而加強(qiáng)其降血糖作用：
6 ．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰、甲苯咪唑、吡多辛、茶堿等可通過不同方式直接或間接影響致血糖降低，胰島素同上述藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量。
7 ．奧曲肽可抑制生長(zhǎng)激素、胰升糖素及胰島素的分泌，并使胃排空延遲及胃腸道蠕動(dòng)減緩，引起食物吸收延遲，從而降低餐后高血糖，在開始用奧曲肽時(shí)，胰島素應(yīng)適當(dāng)減量，以后再根據(jù)血糖調(diào)整。
吸煙還能減少皮膚對(duì)胰島素的吸收，因此正在使用胰島素的吸煙的糖尿病患者突然戒煙時(shí)須適當(dāng)減少胰島素的用量。
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