糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎病(ESRD)的主要原因之一。
目前臨床常規(guī)治療方法如下：
(1)飲食治療：早期限制蛋白質(zhì)攝人量為0.8g/(kg.d)，如有大量蛋白尿和腎衰竭的患者可低至0.6g/(kg.d)；
(2)控制血糖：1型糖尿病患者選用胰島素控制血糖，輕~中度的2型糖尿病患者可選用磺脲類藥物如格列喹酮，血糖控制不佳者可選用胰島素，糖化血紅蛋白控制的理想標(biāo)準(zhǔn)為<7%；
(3)控制血壓：目前血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)仍是防治DN進(jìn)展的首選藥物，對DN伴有蛋白尿者的血壓理想水平為125/75mmHg，伴發(fā)神經(jīng)病變或大血管病變者血壓控制的靶目標(biāo)為130/80mmHg；
(4)降脂治療：HMG-CoA還原酶抑制劑可延緩DN進(jìn)展。血脂控制靶目標(biāo)為低密度脂蛋白<100mg/dl。這些常規(guī)方案對控制DN的發(fā)展起了一定的作用。近年來，隨著對DN發(fā)病機制研究的不斷深入，一些治療DN的新型藥物不斷研發(fā)，并在臨床與實驗研究中取得較好療效。
糖胺聚糖
舒洛地特是一種口服的高度純化的黏多糖化合物，由80%的硫酸肝素和20%的硫酸皮膚素組成，化學(xué)結(jié)構(gòu)與肝素類似，具有一定的抗凝作用。體外研究發(fā)現(xiàn)舒洛地特能抑制肝素酶1的活性，促進(jìn)腎小球基膜(GBM)及系膜細(xì)胞中糖蛋白的重構(gòu)，抑制高糖刺激的活性氧(ROS)生成，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)及白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎癥分子的產(chǎn)生，直接增加內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)功能。
目前已有大量臨床研究表明舒洛地特對DN療效確切，Gambaro等將223例DN患者(血清肌酐<150μmol/L)隨機分為四組，分別予以舒洛地特50mg/d，100mg/d，200mg/d及安慰劑服用4月再追蹤隨訪4月發(fā)現(xiàn)，治療組尿蛋白下降分別高于安慰劑組30%，49%，74%，停藥后4月時200mg/d舒洛地特治療組尿蛋白下降率較安慰劑組仍高62%，兩者差異顯著(P=0.0001)，提示其作用效果持續(xù)時間較長，該研究中舒洛地特耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。
此外，Sulikowska等研究表明口服舒洛地特對于DN腎血管功能及腎小管功能均有保護(hù)作用。上述研究均表明舒洛地特對DN的治療存在誘人的前景。
蛋白激酶C(PKC)抑制劑
PKC異常激活與DN發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。Ruboxistaurin(RBX)為一類高度特異的PKC-βI和PKC-βⅡ的抑制劑，能結(jié)合PKC-β的活性區(qū)域而抑制PKC磷酸化。體內(nèi)及體外研究證明，RBX具有減輕腎小球內(nèi)高濾過、降低尿蛋白、降低轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的表達(dá)、減少細(xì)胞外基質(zhì)增生及減輕間質(zhì)纖維化等作用。
Tuttle等對123例DN患者進(jìn)行隨機雙盲研究，所有患者在規(guī)律使用ACEI或ARB類藥物至少6月的基礎(chǔ)上，治療組加用RBX32mg/d，對照組使用安慰劑，研究持續(xù)1年，治療結(jié)束后治療組尿蛋白下降24%±9%(P=0.02)，安慰劑組ACR下降為9%+ll%(P=0.43)；治療組估算的腎小球濾過率(eGFR)下降2.5±1.9ml/(min.l.73m2)(P=0.185)，安慰劑組eGFR下降4.8±1.8ml/(min.1.73m2)(P=0.009),RBX顯示出良好的療效。
但Tuttle等進(jìn)一步調(diào)查了三項大規(guī)模多中心RBX治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床試驗（累計1157例，隨訪時間33~39月）發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后共有6%的患者血清肌酐倍增，4.1%的患者進(jìn)展至ESRD，且發(fā)生腎臟損害事件的比例在治療組和安慰劑組之間無明顯差異。表明RBX對DN腎功能的保護(hù)作用仍需進(jìn)一步長時間大規(guī)模臨床研究驗證。
終末糖基化產(chǎn)物(AGEs)抑制劑
AGEs可改變腎小球系膜細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，抑制膠原降解，同時與GBM成分交聯(lián)，導(dǎo)致GBM增厚及通透性和電荷選擇性喪失，并誘導(dǎo)一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活PKC導(dǎo)致許多趨炎癥因子產(chǎn)生。吡哆胺及吡哆醛磷酸鹽(PLP)為B族維生素物質(zhì)，為目前使用較多的AGEs抑制劑。
Nakamura等使用PLP治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠[600mg/(kg.d)，共16周]發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠腎臟內(nèi)AGEs、AGEs受體基因、I型膠原蛋白，纖維連接蛋白及TGF-β表達(dá)均明顯下降，顯著降低蛋白尿，同時減輕腎小球肥大、系膜增生及間質(zhì)纖維化。
Williams等將212例DN患者隨機分為治療組（122例）和安慰劑組（90例），吡哆胺50mg/次×2次/d和250mg/次×2次／天治療24周結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然治療組和安慰劑組的尿蛋白排泄變化程度無明顯差異(減少13±948mg/24hvs上升97±1051mg/24h，P>0.05)，但吡哆胺治療組患者的血清肌酐上升明顯小于安慰劑(0.11±0.34mg/dlvs0.21±0.55mg/dl，P<0.05)，且患者對吡哆胺耐受性良好。上述動物及臨床實驗均提示AGEs抑制劑具有良好的治療效應(yīng)，但應(yīng)用吡哆胺治療DN仍需進(jìn)一步嚴(yán)密觀察。
內(nèi)皮素拮抗劑(Avosentan)
DN患者內(nèi)皮素1及內(nèi)皮素受體A表達(dá)升高，內(nèi)皮素可導(dǎo)致球后毛細(xì)血管收縮引起腎小管。間質(zhì)供血不足導(dǎo)致低氧損害，強烈刺激系膜細(xì)胞增生，刺激系膜細(xì)胞合成膠原、糖蛋白、腫瘤壞死因子僅(TNF-a)及TGF-β等細(xì)胞因子。選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑能抑制腎臟血管收縮減輕DN早期的高灌注、高濾過，降低腎小球系膜基質(zhì)積聚，降低腎小球內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、核因子KB(NF-KB)、TGF-β的表達(dá)及巨噬細(xì)胞的浸潤，從而減輕蛋白尿和延緩腎臟組織損傷。
Avosentan是目前研究最為廣泛的內(nèi)皮素拮抗劑，Wenzel等將286例已經(jīng)接受腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑治療的DN患者隨機分為五組，分別予Avosentan5mg/d、10mg/d、25mg/d、50mg/d及安慰劑治療12周結(jié)果顯示，各治療組尿蛋白中位下降程度為28.7%、42.2%、44.8%及40.2%，而安慰劑治療組中尿蛋白增加12.1%。
但在治療劑量>10mg/d時，劑量效應(yīng)曲線明顯變得平坦，且不良反應(yīng)隨著藥物劑量的增加而明顯上升，出現(xiàn)周圍性水腫、輕度貧血及頭痛等，但未發(fā)生嚴(yán)重肝酶升高及心血管意外事件。提示Avosentan5mg/d及10mg/d均有降低尿蛋白的效應(yīng)。
另外，德國ASCEND研究小組將人選的1392例2型糖尿病患者，隨機予口服Avosentan（25或50mg/d）或安慰劑，同時繼續(xù)服ACEI和（或）ARB。Avosentan組由于不良事件導(dǎo)致的停用試驗藥物顯著多于安慰劑組（19.6%和18.2%vs11.5%），其主要不良事件為體液超負(fù)荷和充血性心力衰竭。
提示Avosentan雖然可減少DN患者尿蛋白，但同時會導(dǎo)致顯著的液體潴留和充血性心力衰竭。因此，Avosentan治療DN的劑量仍需進(jìn)一步研究。
直接腎素抑制劑(DRI)
腎素除了通過水解酶直接水解為血管緊張素原生成血管緊張素I(AngI)進(jìn)而生成AngⅡ外，還，可通過與腎素受體結(jié)合發(fā)揮作用，此外，腎素受體也可與前腎素結(jié)合，故該受體又稱為前腎素受體。研究表明，腎素與其受體結(jié)合后對血管緊張素原的水解作用是未結(jié)合時的4倍，繼而導(dǎo)致AngⅡ大幅增加，可能部分抵消ACEI/ARB的作用，導(dǎo)致ACEI/ARB療效欠佳。
DRI可直接阻斷腎素結(jié)構(gòu)中與血管緊張素原結(jié)合的作用位點，故從源頭上阻斷了整個RAS。另外，DRI對腎素結(jié)構(gòu)的特殊作用也阻斷了（前）腎素與其受體結(jié)合后的協(xié)同作用。阿利吉侖是目前應(yīng)用廣泛的DRI，在150~300mg/d劑量下降壓效果良好，當(dāng)與ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用時，還可進(jìn)一步提高降壓效果。
Dong等在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)阿利吉侖能夠減輕腎臟系膜細(xì)胞內(nèi)p22phox相關(guān)輔酶Ⅱ(NADP)誘導(dǎo)的超氧化物的產(chǎn)生，抑制TGF-p及細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，多途徑的發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)。Schmieder和Nitschmann進(jìn)行的AVOID臨床研究在已經(jīng)應(yīng)用ARB(氯沙坦100mg/d)的599例DN患者中加用阿利吉侖(150或300mg/d)及安慰劑治療24周結(jié)果顯示，加用阿利吉侖的患者尿蛋白／肌酐比(UACR)可進(jìn)一步下降20%，其中半數(shù)患者蛋白尿下降達(dá)>50%，而血壓并未同時下降，提示DRI通過非降壓作用發(fā)揮降低尿蛋白的療效。
Persson等進(jìn)行的兩項研究顯示，阿利吉侖降低DN患者尿蛋白的效果顯著，且與患者基礎(chǔ)CKD分期及基礎(chǔ)血壓狀況無關(guān)，除了在CKD3期的DN患者中發(fā)現(xiàn)治療后血鉀上升的人數(shù)增加（22.5%vs13.6%），未出現(xiàn)其他嚴(yán)重毒副反應(yīng)?？估w維化
腎間質(zhì)纖維化為DN進(jìn)展的重要原因，抑制甚至逆轉(zhuǎn)腎間質(zhì)纖維化對DN具有重要意義，吡菲尼酮為吡啶酮類化合物的衍生物，具有廣泛的抗纖維化作用。
我國學(xué)者陶立堅教授發(fā)現(xiàn)吡啶酮類藥物Fluorofenidone能有效抑制db/db小鼠腎組織內(nèi)TGF-β的產(chǎn)生和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，降低腎小球纖維。2011年，Sharma等首次對吡菲尼酮在DN中的療效進(jìn)行臨床試驗，將77例DN患者隨機分為三組，分別予吡菲尼酮1200mg/d，2400mg/d及安慰劑治療隨訪54周。治療結(jié)束后安慰劑組與吡菲尼酮1200mg/d組患者平均eGFR變化差異顯著(下降2.2±4.8ml/minvs上升3.3±8.5ml/min，P=0.026)，在治療過程中，eGFR的提升出現(xiàn)在治療后3—6月，提示eGFR的改善不是血流動力學(xué)改變所致，而可能與吡菲尼酮抗纖維化作用關(guān)系密切，表明吡菲尼酮具有延緩DN患者腎功能惡化的作用。
抗炎
近來研究表明，免疫和非免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，抗炎治療可能成為DN治療的有效方式。己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，具有顯著的抗炎、抗增生和抗纖維化的效應(yīng)，能抑制TNF-a基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)IL-1、IL-6等炎癥介質(zhì)的表達(dá)，抑制纖維母細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)的合成，在DN動物模型中，己酮可可堿具有降低腎小球內(nèi)高濾過，抑制腎臟內(nèi)炎癥反應(yīng)及減輕尿蛋白的作用。
McCorrnick等對10個多中心隨機對照的己酮可可堿對減輕DN患者尿蛋白研究（共有476例患者參與研究）進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑及常規(guī)治療相比，己酮可可堿能顯著降低尿蛋白(尿蛋白平均下降278mg/d，P<0.001)。但Meta分析發(fā)現(xiàn)治療組與安慰劑組間的血壓及eGFR的變化無明顯差異。目前已有多個小樣本的臨床研究表明己酮可可堿具有顯著的降低DN患者尿蛋白的效果，且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
Navarro-Gonzalez等在2年的前瞻性PREDIAN研究中將169例DN患者（CKD3、4期）隨機分為兩組，分別予己酮可可堿1200mg/d及安慰劑治療觀察24月，觀察患者eGFR的改變及血清TNF、IL-10、IL-6等炎癥因子水平，該研究目前尚未結(jié)束，總體效果尚有待評價。
抗氧化
ROS過多與DN進(jìn)展關(guān)系密切。Kitada等在糖尿病大鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，由于PKC-(3依賴的NADPH氧化酶激活產(chǎn)生ROS導(dǎo)致DN腎小球氧化應(yīng)激增強。高糖、AGEs、AngⅡ和TGF-β均可誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞生成ROS，外源性的H：O：在誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、基質(zhì)重塑及腎小管間質(zhì)纖維化過程中起著重要作用。Asaba等在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑Apocynin能顯著減少NADPH氧化酶活性，增加錳超氧化物歧化酶表達(dá)，防止巨噬細(xì)胞浸潤，減輕系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增生，減少蛋白尿、尿脂質(zhì)過氧化物和過氧化氫的排泄。
Gaede等在30例糖尿病患者中進(jìn)行的一項小規(guī)模的雙盲對照研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用維生素C(1250mg/d)及維生素E(680IU/d)治療4周后患者尿蛋白下降19%，而安慰劑組尿蛋白無明顯變化。但Mann等隨訪4年觀察維生素E對993例慢性腎功能不全的患者(血清肌酐在1.4~2.3mg/dl)的療效，結(jié)果顯示維生素E(400IU/d)對慢性腎衰竭的患者發(fā)生心梗等心血管事件無保護(hù)作用，且對尿蛋白無明顯治療效應(yīng)。表明抗氧化治療在臨床上仍需進(jìn)一步觀察驗證。
小結(jié)：
DN治療包括控制血糖、降低血脂、控制血壓與改善生活方式等。隨著對DN發(fā)病機制研究的不斷深入，近年來已經(jīng)開發(fā)研制了糖胺聚糖、PKC抑制劑、AGEs抑制劑及腎素抑制劑等多種新型藥物。雖然這些多處于臨床初期或者動物實驗階段，但隨著今后大規(guī)模及長期觀察，將不斷有一些安全有效的治療DN藥物被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。
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