制圖：溫馨
編者按：
2015年10月16日，《自然》雜志刊文“當大腦遇到腸道”（Brain Meet Gut）——神經(jīng)生物學家探討腸道微生物與腦發(fā)育。故事發(fā)生在加拿大一次水災后人們飲用不潔水而導致的腸應激綜合征，在患病后的8年里，科學家發(fā)現(xiàn)這部分人情緒焦慮、意志消沉，從而引起精神病學家展開腸道微生物對神經(jīng)影響的激烈討論，也將腸道里寄生的這群數(shù)量龐大的“不速之客”與人類之間關系的研究引入大眾視野。
文 | 田埂
呼吸第一口空氣之前，“不速之客”已光臨
自然狀態(tài)下嬰兒出生要經(jīng)過孕婦的產(chǎn)道，從最初的“家”到“外界”的過程，大量的微生物會經(jīng)過嬰兒的口腔進入消化道，從而定植在他們的消化道內，再通過與母親皮膚接觸、哺乳等過程，嬰兒最初的腸道微生物群從母親那里“繼承而來”。伴隨著嬰兒的成長，腸道微生物逐漸開始構建，成人期才進入相對穩(wěn)定的狀態(tài)。
腸道微生物是指定植在我們腸道內的微生物群落。腸道是人體與外界接觸面積最大的器官，寄居在我們腸道的微生物數(shù)量有1014之多，約為我們身體細胞數(shù)量的5-10倍，已知它們的基因總數(shù)超過30萬個，是人體基因數(shù)量的10倍左右。腸道微生物如雙歧桿菌、乳酸桿菌等能合成多種人體生長發(fā)育必須的維生素，還能利用降解蛋白質殘基合成必要的氨基酸，參與糖類及蛋白質的代謝，它們同時還能促進鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。這些營養(yǎng)物質對人類的健康有著重要的作用。
“胖瘦雙胞胎”實驗證明了“不速之客”的重要
今年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎花落屠呦呦和另外兩位對傳染病研究及治療做出突出貢獻的科學家。不過此前奪獎熱門人選中，包括一位研究腸道微生物的著名科學家Jeffrey Gordon，他通過著名的“胖瘦雙胞胎實驗”和“雙胞胎腸道移植小鼠實驗”證明了腸道微生物能導致人體肥胖。
實驗非常有趣，首先Jeffrey的團隊對31對女性同卵雙胞胎（理論上遺傳背景一致）、23對異卵雙胞胎以及可采集到的46位母親的腸道微生物進行研究，發(fā)現(xiàn)與肥胖相關微生物群落的差異性，而且肥胖減少了微生物的多樣性。
第二個實驗，Jeffrey團隊將胖瘦雙胞胎的腸道微生物完整移植到具有相同遺傳背景的不同小鼠體內，通過一段時間的養(yǎng)殖，他們發(fā)現(xiàn)移植雙胞胎中胖女孩的腸道微生物的小鼠變胖了，而移植雙胞胎中瘦女孩的小鼠變瘦了。之后，研究者把胖小鼠的腸道微生物移植給瘦小鼠，瘦小鼠經(jīng)過養(yǎng)殖變胖了。這直接證明了腸道微生物在小鼠變肥胖中扮演重要作用。
事實上，我國科學家趙立平教授發(fā)現(xiàn)了一種稱為陰溝腸桿菌的細菌大量存在于肥胖者的腸道中，并證明了其與肥胖的關系，得到了科學界的高度認可。
其實腸道也有“型”
在Jeffrey的兩個研究發(fā)表的同時，歐洲分子生物學實驗室（EMBL）由Peer Bork領導的研究團隊發(fā)表了另外一個著名的研究成果——“腸型”。就像ABO血型一樣，不同的人有不同的腸型，腸型不同的人對能量代謝和存貯的方式也不一樣。
通過研究4個不同國家人群的腸道微生物，比較他們的飲食習慣、遺傳背景、種族、性別、年齡、體重系數(shù)等，研究者將人類的腸道類型分為3類：擬桿菌、普氏菌和瘤胃球菌。擬桿菌屬已知擅長于分解碳水化合物，所以這種腸型的人相對不易發(fā)胖；普氏菌屬擅長于分解腸道黏液，這種黏液會增加腸道疼痛；而某些瘤胃球菌屬有助于細胞吸收糖分，使體重增加。研究發(fā)現(xiàn)，腸型和遺傳背景、種族、性別、年齡、體重系數(shù)無關，而與長期的飲食習慣相關。
糖尿病與腸道微生物
談到糖尿病的腸道微生物研究，必須提到中國人的工作，來自華大基因和深圳二院的研究團隊采集了中國345個二型糖尿病樣本，并對它們進行腸道微生物的測序和分析工作，提出腸道微生物組關聯(lián)組（Metagenomic Linkage Group ，MLG) 的概念。通過對二型糖尿病相關微生物的深入分析，研究者發(fā)現(xiàn)有益菌群和有害菌群之間存在拮抗關系，特別是梭菌與糖尿病的關聯(lián)，這提示如果人體內缺少了一種產(chǎn)丁酸鹽的細菌，就容易患上糖尿病。同時他們指出腸道微生物可被用來對二型糖尿病等疾病進行風險評估及監(jiān)控。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)得病的糖尿病患者可能是任何的腸型。
腸炎、腸癌與腸道微生物
制圖：溫馨
既然腸道微生物在腸道里，那么腸道的病理變化應該與腸道微生物更有關聯(lián)性，這方面的研究也非常多。來自紐約大學的研究者通過結直腸癌患者的腸道微生物研究發(fā)現(xiàn)，在結直腸癌患者中梭桿菌和卟啉單胞菌有增加的趨勢。
而來自密西根大學的研究者確認，使用腸道微生物組成可用來篩查及預測結直腸癌。華盛頓大學醫(yī)學院的研究者研究了各種腸炎的微生物組成，發(fā)現(xiàn)腸道在發(fā)生炎癥時，微生物的拓撲結構發(fā)生了變化，也就是說微生物之間的關系發(fā)生變化了。事實上，腸道微生物與人體（宿主）免疫系統(tǒng)的長期相互作用，也是研究的熱點，但是這種相互作用異常復雜。
最近《科學》雜志的新進展，更是通過實驗證明了熱得發(fā)燙的PD-L1免疫治療時結合雙歧桿菌屬，CTLA-4免疫治療結合多形擬類桿菌或者脆弱擬桿菌的糞便移植治療起到增強療效，為癌癥的免疫治療打開了全新的思路。
腸道微生物與免疫系統(tǒng)
既然腸道微生物寄居在我們的腸道中，大部分時候不會引起腸道感染，這就讓人們不難聯(lián)想到腸道微生物與免疫系統(tǒng)的關系。在無菌環(huán)境下長大的小鼠存在免疫缺陷，通過補充腸道菌，免疫缺陷可以迅速恢復。
Yukihiro Furusawa等人2013年發(fā)表在Nature的題目為“腸道共生菌產(chǎn)生的丁酸腸促進道調節(jié)T細胞的分化”的文章，報道了腸道共生菌可以調節(jié)多種T細胞分化，從而改變腸道粘膜的免疫系統(tǒng)。普拉氏梭桿菌位于腸道的粘膜層，通過發(fā)酵作用產(chǎn)生丁酸，這種短鏈脂肪酸通過刺激、調節(jié)性T細胞，從而避免腸道炎癥的發(fā)生，所有的梭菌類細菌都有類似的機制。2010年8月發(fā)表在Science的一篇文章指出，正常情況下，樹突狀細胞在防止T細胞對腸粘膜炎癥時不起反應，因此它們在保持腸道的免疫耐受方面起重要作用。但當環(huán)境發(fā)生變化時，樹突狀細胞可激活T細胞，T細胞上的β-鏈蛋白對樹突狀細胞起重要的調節(jié)作用,當清除β-鏈蛋白后，調節(jié)T細胞的活性和抗炎細胞因子的作用明顯降低，而親炎癥的輔助T細胞1和17以及其細胞因子上升。樹狀細胞缺少β-鏈蛋白的小鼠表現(xiàn)出對腸炎的敏感性增加。
事實上腸道菌群和免疫系統(tǒng)是相互作用的兩套系統(tǒng)，在自然界中經(jīng)過了長久的進化，可以說，人體與腸道細菌的相互作用，在很大程度上保證了人體擁有一套完備的免疫系統(tǒng)抵御外界的各種病原菌。
腸道微生物與抗生素使用
抗生素可用來對抗體內細菌感染，由此可知，腸道微生物也會受到抗生素的影響。但是這種影響究竟有多大作用卻仍舊鮮有人知。我們知道新生兒早期的抗生素治療會對嬰兒產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，造成新生兒免疫系統(tǒng)構建障礙等問題。同時不同的抗生素對不同的腸道菌群影響不盡相同，造成的影響也不盡相同，但是可以明確的是，抗生素治療會打破原有腸道微生物平衡，降低腸道微生物多樣性。多次使用抗生素還會產(chǎn)生耐藥性，一旦發(fā)生內源性細菌感染將難以治療。
腸道微生物也會衰老
2010年一篇關于人的一生中腸道微生物改變的文章提到，隨著年齡的增加特別是到了老年，人體的腸道微生物組成與其成年和嬰兒期有很大差異。首先，老年性腸炎會經(jīng)常發(fā)生，腸道微生物的多樣性下降，特別是類桿菌、普氏菌、雙歧桿菌等下降明顯，而腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌和白色念珠菌等則會上升。
在另一篇關于老年人的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，同樣年紀的老人，生活在養(yǎng)老院的老人們腸道微生物趨同，且微生物種類多樣性要小于家庭養(yǎng)老的老人，這是因為長期居住在養(yǎng)老院將加速老人們的腸道衰老，研究也表明老年人的飲食和生活環(huán)境對腸道微生物影響顯著。所以，建議老年人補充雙歧桿菌等益生菌，以保持健康，延緩衰老。
腸道微生物與神經(jīng)發(fā)育
近年來，關于腸道微生物影響神經(jīng)發(fā)育研究變得熱門起來，Cell雜志的一篇文章中顯示，科學家們發(fā)現(xiàn)自閉癥模型小鼠腸道微生物紊亂，他們還發(fā)現(xiàn)，可補充脆弱擬桿菌能對其進行治療。
另一個有趣的實驗來自關于“焦慮”的研究，研究者們將“焦慮”小鼠的腸道微生物移植到“不焦慮”的小鼠，最終導致了“不焦慮”的小鼠表現(xiàn)出“焦慮”的行為。
腸道微生物對神經(jīng)發(fā)育的影響，可能在早期的神經(jīng)發(fā)育過程中就已完成，但它們對成年小鼠作用十分有限，這凸顯在神經(jīng)發(fā)育的關鍵時期，腸道微生物發(fā)揮作用，而這種作用的缺失所造成的缺陷，也將是永久性的。
同時，科學家們還發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食可影響小鼠的生物鐘節(jié)律，“控制”小鼠抵抗肥胖，這可能來自宿主與腸道菌群之間某種雙向調節(jié)作用。也有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物通過細胞因子刺激大腦調控區(qū)域，間接控制著我們的食欲，也就是雖然表面上是我們喜歡吃或者想吃某種食物，實際上，是我們腸道的微生物“想吃”這些食物。
合理利用可成良藥
隨著對腸道微生物的研究不斷深入，補充腸道益生菌已經(jīng)廣泛被人們接受，醫(yī)學界也已經(jīng)通過“大便移植”治療克羅恩病。近幾年熱炒的“大便藥丸”，就是收集“健康大便”制成“藥丸”供腸道疾病患者使用。
事實上，早在我國唐代的《北齊書》中，就有“黃龍湯”的記載，李時珍《本草綱目》描述為：“近城市人以空罌塞口，納糞中，積年得汁，甚黑而苦，名為黃龍湯，療溫病垂死者皆瘥?！币簿褪菍⑷说拇蟊懵裨诘叵?，經(jīng)過數(shù)年炮制，用于治療腸道功能紊亂的病人?！包S龍湯”的制作過程，看起來就像是一個厭氧保存腸道微生物的過程。
對于剖腹產(chǎn)的嬰兒，由于沒有孕婦產(chǎn)道微生物的“洗禮”，可能出現(xiàn)腸道微生物定植問題，美國已經(jīng)有研究者利用母親產(chǎn)道收集的微生物涂抹新生兒以幫助新生兒建立最初的腸道菌群生態(tài)。此前我們也提到腸道微生物治療對自閉癥患兒可以起到明顯的效果?；蛟S，未來會產(chǎn)生更多的利用腸道微生物治療疾病以及健康保健的方法或產(chǎn)品。
長久的和平共處
除了對消化和營養(yǎng)物質吸收的作用相對明確，腸道微生物對宿主的影響主要通過如下幾種可能的方式：血清素（5-羥色胺）、細胞因子、代謝產(chǎn)物等。腸道里合成了人體需要的90%的5-羥色胺，腸道中的特殊細菌參與了其合成過程；能夠促進免疫細胞分泌細胞因子；微生物產(chǎn)生小分子代謝產(chǎn)物能夠到達身體的各個部位，從而施加影響。
雖然腸道微生物對我們產(chǎn)生不可或缺的巨大影響，但是它對人體健康的影響作用也是可以調節(jié)的。合理的飲食、良好的衛(wèi)生條件、適當?shù)倪\動，最重要的是愉快的心情都是我們與這些腸道微生物共處之道。事實上這也是生活之道，自然的生活方式，從初生嬰兒到百年終老，始終應該如此。
本文圖片均來自網(wǎng)絡或參考文獻
1. Peter Andrey Smith.(2015).'Brain Meet Gut Neuroscientists are probing the connections between intestinal microbes and brain development.' Nature 526 :312-314
2. Turnbaugh, P. J., et al. (2009). 'A core gut microbiome in obese and lean twins.' Nature 457(7228): 480-484
3. Ridaura, V. K., et al. (2013). 'Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice.' Science 341(6150): 1241214.
4. Arumugam, M., et al. (2011). 'Enterotypes of the human gut microbiome.' Nature 473(7346): 174-180
5. Wu, G. D., et al. (2011). 'Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes.' Science 334(6052): 105-108.
6. Qin, J., et al. (2012). 'A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes.' Nature 490(7418): 55-60.
7. Tilg, H. and A. R. Moschen (2014). 'Microbiota and diabetes: an evolving relationship.' Gut 63(9): 1513-1521.
8. Musso, G., et al. (2010). 'Obesity, diabetes, and gut microbiota: the hygiene hypothesis expanded?' Diabetes Care 33(10): 2277-2284.
9. Ahn, J., et al. (2013). 'Human gut microbiome and risk for colorectal cancer.' J Natl Cancer Inst 105(24): 1907-1911
10. Zackular, J. P., et al. (2014). 'The Human Gut Microbiome as a Screening Tool for Colorectal Cancer.' Cancer Prev Res (Phila).
11. Greenblum, S., et al. (2012). 'Metagenomic systems biology of the human gut microbiome reveals topological shifts associated with obesity and inflammatory bowel disease.' Proc Natl Acad Sci U S A 109(2): 594-599.
12. Hsiao, E. Y., et al. (2013). 'Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders.' Cell 155(7): 1451-1463.
13. Diaz Heijtz, R., et al. (2011). 'Normal gut microbiota modulates brain development and behavior.' Proc Natl Acad Sci U S A 108(7): 3047-3052.
14. Mayer, E. A., et al. (2014). 'Altered brain-gut axis in autism: Comorbidity or causative mechanisms?' Bioessays
15. Claesson, M. J., et al. (2012). 'Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly.' Nature 488(7410): 178-184Paul
16. Woodmansey, E. J. (2007). 'Intestinal bacteria and ageing.' J Appl Microbiol 102(5): 1178-1186.
17. W. O’Toole, Marcus J. Claesson . (2010). 'Gut microbiota: Changes throughout the lifespan from infancy to elderly.' International Dairy Journal 20 (2010) 281–291.
18. Atarashi, K., et al. (2011). 'Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species.' Science 331(6015): 337-341.
19. Wesemann, D. R., et al. (2013). 'Microbial colonization influences early B-lineage development in the gut lamina propria.' Nature 501(7465): 112-115.
20.Ayelet Sivan,Leticia Corrales，et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.science.2015
21.Marie Vétizou,Jonathan M. Pitt,et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.science.2015
知識分子，為更好的智識生活。
聯(lián)系客服
