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作為冠心病領(lǐng)域的熱門話題，降脂治療從不缺熱度，關(guān)于降脂藥物的研究與探索也從未停止，本文將為您帶來最全的降脂治療藥物大總結(jié)！
首先我們總結(jié)一下
目前臨床應(yīng)用較多的降脂藥物
● 他汀類藥物
作為目前應(yīng)用最廣泛的降脂藥物，他汀臨床應(yīng)用已有30余年。他汀藥物每降低1 mmol/L的LDL-C水平，心血管事件風(fēng)險下降約22%，冠脈事件風(fēng)險下降23%，冠心病死亡風(fēng)險下降20%。
作用機(jī)制：競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，刺激細(xì)胞膜表面LDL受體（LDL-R）數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加。
不良反應(yīng)：他汀藥物通常具有良好的耐受性，但在肌肉、葡萄糖代謝、出血性中風(fēng)、肝臟損傷方面仍有一些特定的不良反應(yīng)，其中肌病是其最常見的不良反應(yīng)。
臨床應(yīng)用：建議使用最大耐受劑量的高強(qiáng)度他汀，以達(dá)到根據(jù)ASCVD特定危險分層設(shè)定的降脂目標(biāo)（I，A）。
● 膽固醇吸收抑制劑
臨床上通常在使用最大劑量他汀后血脂仍不能達(dá)標(biāo)時，加用依折麥布治療，或者作為不能耐受他汀的二線治療。
作用機(jī)制：選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。
不良反應(yīng)：患者普遍對依折麥布耐受性良好，幾乎無不良反應(yīng)，或不良反應(yīng)輕微且呈一過性，在輕度肝功能不全或輕到重度腎功能不全患者中也可以使用。
臨床應(yīng)用：如果使用最大耐受劑量他汀之后LDL-C仍然不達(dá)標(biāo)，建議聯(lián)合使用依折麥布（I，B）。
● PCSK9抑制劑
2017年首個人類前蛋白轉(zhuǎn)化酶谷草桿菌蛋白酶（PCSK9）抑制劑臨床研究“FOURIER研究”[2]橫空出世，開啟了降脂治療的新篇章，首次證實了PCSK9抑制劑不僅可在優(yōu)化他汀治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步顯著降低LDL-C水平，且可取得顯著的心血管終點獲益，減少心源性死亡、心肌梗死、卒中等事件的風(fēng)險。作用機(jī)制：結(jié)合PCSK9并抑制循環(huán)型PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDL-R）的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的LDL-R降解，增加LDL-R數(shù)量，從而增加LDL-C的降解。
不良反應(yīng)：最常見的副作用是注射部位的瘙癢感和流感樣癥狀，長期治療安全性的證據(jù)缺乏。另外就是醫(yī)保不報銷，真的很貴！
臨床應(yīng)用：極高危ASCVD二級預(yù)防，使用最大耐受劑量他汀和依折麥布后，血脂仍不達(dá)標(biāo)，聯(lián)合使用PCSK9抑制劑（I，A）。極高危家族高膽固醇血癥患者，使用最大耐受劑量他汀和依折麥布后，血脂仍不達(dá)標(biāo)，聯(lián)合使用PCSK9抑制劑（I，C）。
雖然目前PCSK9的應(yīng)用僅限于極高危ASCVD患者，但是我們相信，隨著臨床證據(jù)的逐漸補(bǔ)充，PCSK9抑制劑的應(yīng)用一定會向中低危ASCVD患者推廣，為更多的患者帶來福音。
●貝特類
貝特類藥物在臨床上主要用于降低甘油三酯，其在降低空腹甘油三酯、餐后甘油三酯及甘油三酯脂蛋白殘粒方面效果良好，使用貝特類藥物心血管風(fēng)險的下降與非高密度脂蛋白的下降成比例相關(guān)。
作用機(jī)制：激活類固醇激素受體類的核受體——過氧化物酶增殖激活受體-α（PPAR-α），PPAR-α可轉(zhuǎn)錄調(diào)控脂質(zhì)和脂蛋白代謝的多個環(huán)節(jié)，加速血脂的分解。
不良反應(yīng)：通常耐受性好，胃腸道紊亂發(fā)生率<5%，皮疹發(fā)生率＜2%，肌病、肝酶升高、膽石癥是最常見的不良反應(yīng)。
臨床應(yīng)用：在LDL-C已經(jīng)達(dá)標(biāo)，但甘油三酯仍＞2.3 mmol/L的高?；颊?，可以考慮他汀聯(lián)合貝特類藥物治療（II，C）。
注意，在合并高甘油三酯血癥的ASCVD患者中，仍然是優(yōu)選他汀類藥物降脂，只要在LDL-C達(dá)標(biāo)，甘油三酯仍＞2.3 mmol/L時，考慮聯(lián)合貝特類藥物。
Take Home Message
表1：常見降脂治療方案降脂幅度
以上所有涉及臨床應(yīng)用的推薦均來自《2019年ESC/EAC血脂異常管理指南》
[1]。臨床上不常使用的降脂藥物有哪些呢，下面讓我們看一下：
● 膽汁酸螯合劑
膽汁酸螯合劑治療可以降低高膽固醇血癥患者的心血管事件的發(fā)生，其臨床獲益與LDL-C的下降成比例。
作用機(jī)制：膽汁酸螯合劑是一類陰離子交換化合物，在腸道內(nèi)與膽汁酸呈不可逆性結(jié)合，因而阻礙了膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸從糞便排出，從而加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，降低肝內(nèi)和血漿內(nèi)膽固醇水平。
不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)（腹脹、便秘、消化不良、惡心）是最常見的不良反應(yīng)，小劑量服藥或者服用足量液體可減輕。
臨床應(yīng)用：較少應(yīng)用。
● 洛美他派
作用機(jī)制：微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，防止含ApoB脂蛋白在腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的組裝，抑制乳糜微粒和極低密度脂蛋白的合成。抑制極低密度脂蛋白合成，可使血漿低密度脂蛋白降低。
不良反應(yīng)：目前發(fā)現(xiàn)洛美他派與轉(zhuǎn)氨酶升高及消化道不良反應(yīng)相關(guān)。
臨床應(yīng)用：用于純合子家族高膽固醇血癥患者的治療，但是該藥物對于心血管結(jié)局事件的療效尚不確定。
●美泊米生
作用機(jī)制：美泊米生是一種反義核苷酸，結(jié)合ApoB-100的信使RNA，使其降解，從而阻礙脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運。
不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)，最值得關(guān)注的不良反應(yīng)為肝毒性。
臨床應(yīng)用：作為降脂藥物及飲食的輔助治療方法，美泊米生用于純合子家族高膽固醇血癥患者的降LDL-C治療，應(yīng)獲得美國食品藥物管理局批準(zhǔn)，但是并未獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)。
●Ω-3脂肪酸
作用機(jī)制：影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、流動性和通透性，影響著膜上功能蛋白的構(gòu)象和功能發(fā)揮，具有廣泛的生物學(xué)功能，可以抑制脂蛋白的合成，參與花生四烯酸代謝，起到抗血栓的作用。
不良反應(yīng)：安全性好，最常見的不良反應(yīng)為消化道紊亂。
臨床應(yīng)用：未明確。
降脂藥物的探索仍在進(jìn)行，一些還在試驗階段的降脂藥物同樣具有巨大的潛力，下面讓我們一起欣賞一下：
● Inclisran
Inclisran是一種小干擾RNA，以PCSK9信使RNA為靶點，減少PCSK9合成從而降脂，1年僅需注射兩次即可起到強(qiáng)大的降脂效果，ORION-10研究[3]證實：與安慰劑相比，Inclisran可降低56%的LDL-C水平。而且不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。相比于其他降脂藥物，Inclisran的療效毫不遜色，而1年僅需注射兩次可大大提高患者依從性，期待Inclisran更多的臨床試驗來證明其心血管保護(hù)作用。● Evinacumab
研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素樣蛋白-3功能失活者，LDL-C、HDL-C、甘油三酯均顯著降低，作為血管生成素樣蛋白-3的單克隆抗體，Evinacumab可顯著降低其水平。NEJM相關(guān)研究[4]表明：在難治性高膽固醇血癥患者中，與安慰劑相比，Evinacumab可使LDL-C水平降低50%以上。降脂治療至關(guān)重要，降脂藥物也是層出不窮，理清不同降脂藥物的使用思路，了解最新降脂藥物進(jìn)展對于心內(nèi)科醫(yī)生至關(guān)重要，本文盡可能地介紹了目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用或者仍在研發(fā)試驗階段的降脂藥物，供大家來學(xué)習(xí)探討！
參考文獻(xiàn)：
1.Mach F, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188.
2. Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease.N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
3. Wright RS. ORION-10: inclisiran for subjects with ASCVD and elevated low-density lipoprotein cholesterol. Presented at: AHA 2019. November 16, 2019. Philadelphia, PA.
4. Rosenson RS, et al. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2307-2319.
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