病例資料
患者，女，64歲。既往有糖尿病10年、原發(fā)性高血壓2年、心臟肌橋術(shù)后2年。1個月前服用牛黃清心丸等中藥后出現(xiàn)上腹痛，腹瀉，為黏液便，每天2或3次，伴里急后重，后出現(xiàn)發(fā)熱，便常規(guī)提示白細胞20個·HP-1，紅細胞5個·HP-1，以細菌性痢疾、病毒性腸炎、急性膽源性輕型胰腺炎為入院診斷收治。入院后完善大便培養(yǎng)提示正常菌群，經(jīng)拉氧頭孢2g，bid，抗感染治療5d后好轉(zhuǎn)出院。
出院后口服頭孢克洛膠囊250mg，tid，抗感染3d后，再次出現(xiàn)上腹痛，腹瀉，每日5或6次，伴低熱，查便常規(guī)提示白細胞3～4個·HP-1，紅細胞2～4個·HP-1，便球桿比：中量革蘭陰性桿菌，少數(shù)革蘭陽性球菌。血常規(guī)：白細胞（WBC）4.7×109·L，中性粒細胞百分比46.8%。
入院后首先考慮為感染性腹瀉，給予硫酸依替米0.3g，qd，抗感染治療，同時給予地衣芽孢桿菌活菌膠囊0.5g，tid，調(diào)節(jié)腸道菌群，預防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉?；颊邞脧V譜抗菌藥物時間較長，不排除有抗菌藥物相關(guān)性偽膜性腸炎的可能，入院后2d結(jié)腸鏡檢查診斷：結(jié)腸多發(fā)潰瘍，可疑偽膜性腸炎。臨床診斷為“結(jié)腸多發(fā)潰瘍，偽膜性性腸炎”。給予甲硝唑0.4g，tid，口服去甲萬古霉素0.2g，bid，3d后，患者腹瀉好轉(zhuǎn)，每天大便2或3次，略成形。甲硝唑聯(lián)合去甲萬古霉素口服治療5d后，患者腹痛、腹瀉明顯好轉(zhuǎn)，大便已成形。體溫降至正常，停用依替米星。治療員10d后，復查便球桿比：多數(shù)革蘭陰性桿菌，少數(shù)革蘭陽性球菌?；颊郀顟B(tài)好轉(zhuǎn)，準予出院。
藥師干預重點與結(jié)果
患者初次出現(xiàn)腹瀉考慮為中藥中牛黃成分引起。二次腹瀉出現(xiàn)于患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后，考慮可能是頭孢克洛引起患者腸道菌群失調(diào)引起。因此建議加用地衣芽孢桿菌活菌膠囊調(diào)節(jié)腸道菌群。醫(yī)生采納藥師意見?；颊呷朐汉笮薪Y(jié)腸鏡檢查，提示可疑為偽膜性腸炎，藥師提示醫(yī)生腹瀉可能為抗菌藥物相關(guān)性腹瀉，建議停用依替米星，初次發(fā)生偽膜性腸炎可給予口服甲硝唑0.5g，tid，醫(yī)生未采納停用依替米星的建議，僅給予針對抗菌藥物相關(guān)性偽膜性腸炎的治療，選擇甲硝唑0.4g，tid，po，聯(lián)合去甲萬古霉素0.2g，bid，po。繼續(xù)監(jiān)護患者體溫及腹瀉情況，經(jīng)硫酸依替米星治療5d后，患者體溫降至正常，且腹瀉明顯好轉(zhuǎn)，建議停用依替米星，盡快恢復患者腸道菌群功能，并單獨使用甲硝唑治療。醫(yī)生同意治療建議。5d后，患者腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，大便成形，便球桿比恢復正常，病情好轉(zhuǎn)出院。
討論
本例患者入院前服用牛黃清心丸后出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)拉氧頭孢抗感染治療5d后好轉(zhuǎn)，換用頭孢克洛序貫治療3d后再次出現(xiàn)腹瀉，診斷為偽膜性腸炎。
偽膜性腸炎主要是由于患者使用廣譜抗菌藥物導致腸道菌群失調(diào)，使腸道抑制難辨梭狀芽胞桿菌生長的正常菌減少，促使難辨梭狀芽胞桿菌大量繁殖，產(chǎn)生毒素，造成結(jié)腸回腸黏膜損傷導致腹瀉。
住院患者發(fā)生抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的概率約30%，最常見的病原體是艱難梭狀芽孢桿菌，20%～30%的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉和50%～75%的抗菌藥物相關(guān)性結(jié)腸炎的患者與這種病原有關(guān)。艱難梭狀芽孢桿菌是專性厭氧菌，芽孢成形，屬革蘭陽性菌。毒素A、毒素B的檢測可幫助診斷艱難梭狀芽孢桿菌腹瀉。結(jié)腸鏡檢查是金標準。國內(nèi)研究表明，抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)病率39%，偽膜性腸炎死亡率達24%，應引起臨床高度重視。
抗菌藥物相關(guān)性偽膜性腸炎的發(fā)生與抗菌藥物和應用抗菌藥物時間長短有關(guān)，同時也與患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、使用免疫抑制藥、住院時間長短等有關(guān)。廣譜抗菌藥物引起抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的概率是窄譜抗菌藥物的10～17倍。不同抗菌藥物所致腹瀉的發(fā)生率不盡相同，最易引起偽膜性腸炎的抗菌藥物有頭孢菌素、廣譜青霉素、林可霉素、克林霉素等，一般頭孢類藥物、氟喹諾酮類藥物、阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、四環(huán)素等發(fā)生率為2%～5%。查閱拉氧頭孢和頭孢克洛的藥品信息提示拉氧頭孢和頭孢克洛可引起腹脹、腹痛及腹瀉等癥狀。
根據(jù)抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的治療原則，一旦確診或高度疑診偽膜性腸炎患者應積極治療，只要有可能，應當停用當前所用的抗菌藥物，使腸道重新建立具有競爭力的正常菌群，病因治療應選用針對難辯梭狀芽胞桿菌有效的藥物。難辯梭狀芽胞桿菌是引起抗菌藥物相關(guān)性偽膜性腸炎的主要致病菌，目前治療方式是口服甲硝唑和萬古霉素。初次，輕或中度患者推薦使用甲硝唑500mg，tid，餐后服用。連續(xù)服用10～14d，95%病例治療反應良好，重癥頻繁嘔吐者可靜脈給藥，但療效明顯低于口服用藥。初次重癥患者可使用萬古霉素，劑量為125mg，qid，治療10～14d。萬古霉素口服不吸收，對腎臟無損害，在腸道內(nèi)可達到高濃度，靜脈給藥不宜采用。對于嚴重、有并發(fā)癥難辨梭狀芽孢桿菌偽膜性腸炎的治療可采用萬古霉素口服聯(lián)合使用或不用靜脈甲硝唑，具體用藥方案可使用萬古霉素500mg，qid；或500mg加入約0.9%氯化鈉注射液100ml中保留灌腸，每6h一次，甲硝唑500mg靜脈滴注，每8h一次。甲硝唑可避免產(chǎn)生耐萬古霉素的腸球菌，但隨著甲硝唑類抗菌藥物在臨床的廣泛使用，療效有所下降。同時合用微生態(tài)類制劑補充正常菌群，抑制難辨梭菌的生長。
通過本病例，提示醫(yī)生和藥師對于老年患者，尤其是近期使用過抗菌藥物或停用抗菌藥物5～10d內(nèi)，出現(xiàn)嚴重腹瀉、腹痛，應注意抗菌藥物引起的偽膜性腸炎的發(fā)生。根據(jù)《美國醫(yī)院流行病學會和感染性疾病協(xié)會成人艱難梭菌感染臨床指南》難辨梭菌感染的治療應盡快中止誘發(fā)難辨梭菌感染的抗菌藥物治療，且只要診斷被懷疑就應該給予經(jīng)驗治療，因此藥師認為該患者未停用依替米星治療不當。對于偽膜性腸炎的治療嚴重者可給予甲硝唑或萬古霉素口服，同時可給予益生菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，促進腸黏膜的修復。本例患者的偽膜性腸炎屬于首次發(fā)生，藥師認為應使用甲硝唑單藥治療，而醫(yī)生認為甲硝唑與萬古霉素聯(lián)用效果更佳，采用聯(lián)合治療，屬治療過度。
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