摘要:化妝品和任何含有水和有機(jī)或無機(jī)化合物的產(chǎn)品一樣，需要防止微生物污染，來確保消費(fèi)者使用安全，并延長(zhǎng)其保質(zhì)期。微生物安全的主要目標(biāo)是保護(hù)消費(fèi)者免受潛在致病微生物的侵害，同時(shí)保護(hù)產(chǎn)品免受生物和物理化學(xué)變質(zhì)的影響。這可以通過化學(xué)、物理或物理化學(xué)方法來保證。最常見的方法是基于抗菌劑的應(yīng)用，例如使用合成或天然化合物，甚至是多功能成分。當(dāng)前防腐系統(tǒng)遵循良好生產(chǎn)規(guī)范(GMPs)應(yīng)用、原材料控制以及通過合適的方法(包括挑戰(zhàn)試驗(yàn))來驗(yàn)證防腐效果。法規(guī)建議使用的防腐劑列表中，包括對(duì)羥基苯甲酸酯、異硫氰酸酯、有機(jī)酸、甲醛釋放劑、三氯生和氯己定。這些化學(xué)試劑具有不同的抗微生物作用機(jī)制，這取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)的反應(yīng)性。防腐劑作用于多個(gè)細(xì)胞靶標(biāo)。然而，它們可能會(huì)對(duì)消費(fèi)者產(chǎn)生毒性作用。事實(shí)上，從保存的角度來看，高濃度的防腐劑使用效果更好，但對(duì)消費(fèi)者來說是具有毒性的；低濃度的防腐劑則會(huì)產(chǎn)生微生物抗性。
關(guān)鍵詞:化妝品防腐劑；微生物安全；消費(fèi)者保護(hù)；抗微生物合成劑；毒性作用；防腐劑功效
4.合成化學(xué)防腐劑
本節(jié)將討論第1223/2009號(hào)法規(guī)（EC）附錄V中列出的化妝品中最常用的防腐劑。值得一提的是，在下一節(jié)中，氮化合物、甲醛釋放劑、異噻唑啉酮類和季銨化合物將根據(jù)其特定的性質(zhì)而分為不同類別。根據(jù)歐盟法規(guī)附件五，用作防腐劑的含氮化合物有：吡啶硫酮鋅、三氯卡班、吡羅克酮乙醇胺鹽、氯乙酰胺、己脒定、二溴己脒定羥乙基磺酸鹽、二甲基惡唑烷、甘寶素、碘丙炔基氨基甲酸丁酯、7-乙基雙環(huán)惡唑烷和月桂酰精氨酸乙基鹽酸鹽[4]。
目前，化妝品行業(yè)嚴(yán)重缺乏毒性較低的防腐劑，法規(guī)定期更新其使用限制。因此，人們對(duì)尋找有效和安全的替代防腐劑非常感興趣。未來尋求的替代品是一種廣譜的、具有更好安全特性的防腐劑。具有良好抗菌性能和低毒性的化合物，如植物提取物，是未來有吸引力的替代品。此外，開發(fā)不含防腐劑的產(chǎn)品在今天也特別受關(guān)注。
4.1不同的化學(xué)等級(jí)
最常用的抗菌防腐劑如圖3所示。這些防腐劑可根據(jù)其化學(xué)成分進(jìn)行分類，即：有機(jī)酸、醇和酚、醛和甲醛釋放劑、異噻唑啉酮、雙胍、季銨化合物（QAC）、氮化合物、重金屬衍生物和無機(jī)化合物。下文詳細(xì)介紹了這些抗菌防腐劑的作用機(jī)理。
圖3.化妝品中使用的一些防腐劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)
4.1.1.有機(jī)酸
如果烷基鏈的碳數(shù)較高，有機(jī)酸就具有活性，但它們?cè)谒械娜芙舛葧?huì)降低。pH被認(rèn)為是決定有機(jī)酸有效性的主要因素，因?yàn)樗绊懶纬傻奈唇怆x酸[126]的濃度。不帶電分子是那些能夠使有機(jī)酸滲透到細(xì)胞的形式，然而，大多數(shù)有機(jī)酸的抗菌功效是通過其解離形式[127]呈現(xiàn)的。由于pH值變化為1.5或更高于中性，可能導(dǎo)致抗菌活性逐漸喪失[128]，因此。需要控制這些防腐劑的酸性。
附件五中提到的最重要的有機(jī)酸是：苯甲酸、丙酸、水楊酸、山梨酸、脫氫乙酸、甲酸、十一烯酸、檸檬酸和羥甲基氨基乙酸鈉[4]。2014年，歐盟委員會(huì)將檸檬酸和檸檬酸銀的混合物加入附件V，并允許其作為防腐劑使用，最高濃度為0.2%，相當(dāng)于銀的0.0024%。但不應(yīng)用于口腔和眼部產(chǎn)品[129]。
4.1.2.醇類和酚類
從的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以看出， (1)烷基鏈與6個(gè)碳原子的對(duì)位取代增加了其抗菌活性。此外，線性對(duì)位取代基比含有相同數(shù)量碳原子[128]的支鏈取代基具有更高的活性。另一方面，Park等[130]報(bào)道，酚類物質(zhì)活性不依賴于對(duì)取代酚側(cè)鏈的長(zhǎng)度；(2)鹵化增加了酚的抗菌活性。當(dāng)烷基處于鄰位，鹵素處于對(duì)位時(shí)，酚類具有更大的抗菌活性；(3)硝化通過修飾氧化磷酸化提高對(duì)細(xì)菌的活性；(4)在雙酚結(jié)構(gòu)中，活性與兩個(gè)C6H5環(huán)有關(guān)，它們被-CH2-、-S-或-O-基團(tuán)分開。如果這些基團(tuán)是-CO-、-SO-或-CH（OH）-，則抗菌活性會(huì)下降。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雙酚的鹵化和2,2-位的羥基的存在有助于提高雙酚的抗菌活性。[128]。
這類防腐劑包括：對(duì)羥基苯甲酸酯類、三氯生、氯丁醇、鄰苯酚、氯甲酚、苯氧丙醇、、苯甲基半縮甲醛、苯氧乙醇、二氯苯甲醇、苯甲醇、芐醇、o-cym-5-ol、芐氯酚、氯苯苷醚和6-溴-4-氯苯酚[4]。
2013年，苯甲醇被列入附件V [131]。此外，2014年4月9日的《官方雜志》上發(fā)表了一項(xiàng)修正案，該修正案還限制三氯生在漱口水中的最高濃度為0.2%，在特殊化妝品中為0.3%，如牙膏、洗手肥皂、沐浴肥皂和散粉[132]。在這些修正案中，五種對(duì)羥基苯甲酸酯被添加到附件二中所述的化妝品違禁物質(zhì)清單中：對(duì)羥基苯甲酸異丙酯、對(duì)羥基苯甲酸異丁酯、對(duì)羥基苯甲酸苯酯、對(duì)羥基苯甲酸芐酯和對(duì)羥基苯甲酸戊酯。此外，羥基苯甲酸及其鹽類和酯類的最大濃度限制為：?jiǎn)我货ヮ惖乃岫葹?.4%，酯類的混合物為0.8%[132]。
委員會(huì)條例(EU)No.1004/2014在附件V中插入了一些更改，允許使用最大濃度為 0.14%（作為酸）的對(duì)羥基苯甲酸丁酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鈉、對(duì)羥基苯甲酸丁酯鉀和對(duì)羥基苯甲酸丙酯鉀，對(duì)于第12條和12a中提及的物質(zhì)的混合物，單獨(dú)濃度的 0.8%（以酸計(jì)），其中對(duì)羥基苯甲酸丁酯和丙酯及其鹽的單獨(dú)濃度之和不超過0.14%。然而，在同一文件中規(guī)定，禁止在三歲以下兒童尿布的免洗產(chǎn)品中使用這些防腐劑。
4.1.3.醛類和甲醛釋放劑
甲醛被稱為福爾馬林（37%的甲醛濃縮溶液），是一種用于洗發(fā)水、淋浴凝膠和液體肥皂的防腐劑。它可以以游離或與甲醛釋放劑結(jié)合的形式存在，但在日本是不允許使用的[134]。甲醛供體在使用條件下降解或分解緩慢釋放甲醛。這些防腐劑的抗菌活性可能是因?yàn)樵谒嬖诘那闆r下水解釋放甲醛[136]。甲醛釋放劑是根據(jù)其甲醛釋放量來調(diào)節(jié)的[137]。Lv等人[138]對(duì)8種釋放甲醛的防腐劑進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，甲醛的釋放取決于基質(zhì)、pH值、儲(chǔ)存時(shí)間，最重要的是溫度。附件五中關(guān)于這類防腐劑的可用清單包括：附件五肯定清單包括：甲醛和多聚甲醛、戊二醛、咪唑烷基脲、二唑烷基脲、季銨鹽-15、DMDM乙內(nèi)酰脲、溴硝醇、溴硝唑、?？颂驵ぁ趼逋衅穂4,139,140]。
4.1.4.異噻唑啉酮
異噻唑啉酮的活性與其結(jié)構(gòu)中的硫醇和胺基有關(guān)。這些防腐劑通常被其混合物的化學(xué)名稱所掩蓋。由于皮膚科醫(yī)生[141]報(bào)告大量過敏反應(yīng)，它們的使用正在減少。Xia等[142]研究了22種3-異噻唑啉酮衍生物對(duì)大腸桿菌的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR），發(fā)現(xiàn)硫和氮是該分子的活性位點(diǎn)。Rezaee等人[143]進(jìn)行的另一項(xiàng)研究報(bào)道，在5位上被氯取代的三個(gè)(2H)-異噻唑啉酮比未取代的親脂性好，具有較高的抗真菌活性。氯的損失會(huì)降低抗菌活性。此外，在親核試劑（巰基）的存在下，活性也有明顯的損失，這表明這些基團(tuán)可能和氯發(fā)生了反應(yīng)[144]。
委員會(huì)法規(guī)（EU）No. 1003/2014規(guī)定，使用甲基氯異噻唑啉酮（和）甲基異噻唑啉酮混合物與在同一產(chǎn)品中單獨(dú)使用甲基異噻唑啉酮是不相符的，因?yàn)榛旌衔镌试S使用的3：1比例改變了[145]。2016年7月22日，甲基異噻唑啉酮禁止在免洗產(chǎn)品[146]中使用。2017年7月6日以后，淋洗類產(chǎn)品中甲基異噻唑啉酮的最大使用濃度大大降低（0.0015%）[147]。
4.1.5.雙胍類
雙胍類藥物是一種以抗菌活性而聞名的化合物；它們不僅用作殺菌劑，還用作防腐劑[3]。Baker等人[148]研究了一些雙胍類藥物對(duì)人類口腔菌群活性的結(jié)構(gòu)的影響。他們揭示了以下特征： (1)烷基鏈可以增強(qiáng)氯苯基的抗菌活性；(2)親脂性最強(qiáng)的雙胍類藥物活性最高；(3)抗菌活性隨亞甲基長(zhǎng)度的增加而增加，最小的鏈長(zhǎng)度為6個(gè)碳原子；(4)末端分支的雙胍類藥物比末端無分支的雙胍類藥物更有活性。歐盟法規(guī)允許的雙胍類藥物是氯己定和聚氨基丙基雙胍類藥物[4]。
4.1.6.季銨化合物（QAC）
季銨化合物（QACs）主要是指陽離子表面活性劑。它們是最常用的防腐劑和消毒劑[149]。QACs可以認(rèn)為是有機(jī)取代的銨化合物，其中氮原子的化合價(jià)為5；而四個(gè)取代基（R1到R4）是烷基或雜環(huán)基，第五個(gè)（X-）是一個(gè)小陰離子。QAC的抗菌活性是關(guān)于N-烷基鏈長(zhǎng)度的函數(shù)，它具有親脂性。因此，為了使QAC具有高的殺微生物活性，至少有一個(gè)R基的鏈長(zhǎng)必須在C8到C18范圍內(nèi)[128]。鏈長(zhǎng)為12-14個(gè)烷基的化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和酵母菌的活性最佳;鏈長(zhǎng)為14-16個(gè)烷基的化合物對(duì)革蘭氏陽性菌的活性最佳。N-烷基鏈長(zhǎng)度為<4或>18的化合物實(shí)際上是不具活性的[123,150]。
歐洲指令附件 V，包括以下季銨化合物：烷基（C12-22）三甲基溴化銨和氯化銨（山?；谆然@、西曲溴銨、西曲三甲基氯化銨、月桂基三甲基溴化物、月桂基三甲基氯化銨、硬脂三甲基溴化物、硬脂三甲基氯化銨）和苯扎氯銨[4]。法規(guī)（EU）No. 866/2014修訂了對(duì)洗發(fā)產(chǎn)品、脫發(fā)產(chǎn)品和氯化銨的使用[129]。
4.1.7.氮化合物
氮是第 V 族所有元素中電負(fù)性最強(qiáng)的；這往往使共價(jià)結(jié)合的氮化合物具有高度的反應(yīng)性。為了方便討論，將其分為兩組：第一組與敏感的生物分子直接反應(yīng)，產(chǎn)生非活性（或無功能）的終產(chǎn)物；第二組是氮化合物與細(xì)胞的敏感位點(diǎn)結(jié)合形成加合物，導(dǎo)致前者失活[144]。
Kabara等[151]對(duì)烷基酰胺和胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗菌活性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，得出以下結(jié)論：(1)革蘭氏陽性菌對(duì)胺的作用比革蘭氏陰性菌更敏感；(2)C8到C12的取代酰胺最活躍；(3)對(duì)于N-酰胺到C18，增加一個(gè)環(huán)氧基團(tuán)似乎比不飽和或鹵化對(duì)抗菌活性的貢獻(xiàn)更大。然而，添加第二個(gè)環(huán)氧基團(tuán)并不能提高這種活性；(4)C12的較低烷基酰胺比長(zhǎng)鏈的酰胺更活躍，在酰胺烷基的9或10位置添加第二酰胺基似乎增加了抗菌活性。
含有吡啶基團(tuán)的結(jié)構(gòu)與煙酰胺和吡哆醛[144]的結(jié)構(gòu)相似，這些都是很好的抗菌素。吡啶硫酮鋅是一種吡啶衍生物，結(jié)果表明，該化合物的金屬化大大提高了其殺菌作用。因此，吡啶硫酮鋅的官能團(tuán)n-羥基硫酰胺在其生物作用的分子機(jī)制中起著重要作用[152]。氯等吸電子基團(tuán)提高了異惡唑和吡啶的活性。然而，供電子基團(tuán)如乙氧基，增加了對(duì)位化合物的強(qiáng)度[153]。
月桂酰精氨酸乙酯鹽酸鹽于2013年添加到附件V的防腐劑列表中，其最大使用濃度為0.4%（M1）。此外，2016年對(duì)附件V進(jìn)行的一項(xiàng)修訂，允許在漱口水中使用月桂酰精氨酸乙酯鹽酸鹽（限制10歲以下兒童產(chǎn)品使用）[154]。
4.1.8.重金屬衍生物
汞和銀的金屬衍生物被用作化妝品中的防腐劑（根據(jù)附件V，硫柳汞和作為有機(jī)汞的苯汞鹽以及氯化銀）[4]。中心金屬離子通過強(qiáng)烈的和具有選擇性的與供配體的原子結(jié)合，如O、N和S。金屬最重要的特征之一是它們能夠參與氧化還原反應(yīng)[155]。這些重金屬是有毒的，可以通過與硫醇基團(tuán)（-SH）絡(luò)合與蛋白質(zhì)反應(yīng)，從而導(dǎo)致其失活[156]
4.1.9.無機(jī)化合物
這類物質(zhì)以無機(jī)亞硫酸鹽和二硫酸鹽為代表（附件V）。影響亞硫酸鹽抗菌活性最重要的因素是pH。二氧化硫及其相關(guān)鹽類在水溶過程中作為一種取決于pH值的混合物存在[157,158]。
4.2.用于測(cè)定防腐劑的分析方法
在明確防腐劑濃度限值時(shí)，保護(hù)消費(fèi)者的健康是制度法規(guī)關(guān)注的首要問題。盡管化妝品中使用的防腐劑數(shù)量相對(duì)較多，以及具有各自的限制，但仍缺乏正式的分析方法來控制它們?cè)谶@些產(chǎn)品中的存在。除了需要監(jiān)測(cè)大量物質(zhì)外，廣泛的化學(xué)結(jié)構(gòu)和各種復(fù)雜的基質(zhì)對(duì)開發(fā)可靠的分析方法[159]提出了一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
傳統(tǒng)上，評(píng)估化妝品中防腐劑的方法主要是基于帶有紫外線檢測(cè)的液相色譜法。薄層色譜法和電泳法也是常用的分離技術(shù)，用于鑒定和定量[137,159]。色譜法的選擇一般是基于被分析物的理化性質(zhì)。一般采用液相色譜法測(cè)定極性較高、揮發(fā)性較低的化合物，而氣相色譜法用于定量測(cè)定揮發(fā)性成分。一些研究使用硅基化或?；噭160]對(duì)防腐劑進(jìn)行衍生化處理。
基于HPLC的方法仍然是文獻(xiàn)中應(yīng)用最廣泛的，用于分析一類以上防腐劑的方法。特別是基于C8和C18柱反相液相色譜的方法是最常見的。雖然紫外探測(cè)器是最受歡迎的探測(cè)器，但也使用了其他探測(cè)器，如質(zhì)譜（MS）、化學(xué)發(fā)光（CL）、電化學(xué)（EC）等[24,159,160]。圖4中所示的模式總結(jié)了從樣品處理到分析方法的化妝品防腐劑分析的步驟。
圖4.化妝品防腐劑從樣品處理到分析方法的步驟【137，159，160】，其中μECD：微電子捕獲檢測(cè)器；APCI：大氣壓化學(xué)電離；APPI：大氣壓光離；BA：苯甲酸；BRP：溴硝丙二醇；BRX：惡烷；BZOH：苯甲醇；BZs：苯甲酸鈉以外的苯甲酸酯；CE：毛細(xì)管電泳；CLD：化學(xué)發(fā)光檢測(cè)；DAD：光電二極管陣列檢測(cè)；DART：實(shí)時(shí)直接分析；DHA：脫氫乙酸；EC（D）：電化學(xué)（檢測(cè)器）；EL：電子碰撞；ELISA：酶聯(lián)免疫吸附法；ESI：電噴霧電離；FLA：流動(dòng)注射分析；FID：火焰電離檢測(cè)；GC：氣相色譜法；HLB：二乙烯基苯/正乙烯基吡咯烷酮共聚物；HPCE：高性能毛細(xì)管電泳；HPLC：高效液相色譜法；ICP：電感耦合等離子體；IPBC：碘丙基丁基氨基甲酸酯；IU：咪唑烷酰脲；LC：液相色譜法；MCI：甲基氯異噻唑啉酮；MEKC：膠束電動(dòng)色譜；MI：甲基異噻唑啉酮；MIP：分子印跡聚合物；MIPDI：微波誘導(dǎo)等離子體解吸電離；MS：質(zhì)譜；MWCNTs:多壁碳納米管；PB：鉛；PhEtOH：防腐劑；SA：水楊酸；SOA：山梨酸；TCC：三氯化碳；TCS：三氯生；TD：熱解吸；UHPLC：超高效液相色譜法；UV：紫外；UV-VIS：紫外-可見光譜。
4.3.化學(xué)防腐劑的毒性
防腐劑的使用會(huì)對(duì)消費(fèi)者造成不良影響，這種影響可能在第一次接觸后或多年使用化妝品后出現(xiàn)。這些影響范圍從輕微的皮膚刺激到雌激素活性，在最近的研究中，還發(fā)現(xiàn)可能與誘發(fā)乳腺腫瘤的情況有關(guān)[137,161-163]。防腐劑是化妝品過敏[164]中最常見的第二大過敏原，僅次于香水。防腐劑在抗菌作用和誘導(dǎo)毒性的能力之間存在直接的關(guān)系。這可能解釋了為什么最有效的防腐劑往往是最具潛在毒性[165]。
歐洲當(dāng)局不斷更新了防腐劑的使用情況。法國(guó)國(guó)家藥品和保健產(chǎn)品安全局已禁止生產(chǎn)、進(jìn)口、出口和銷售含有氯乙酰胺的化妝品[166]。消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)建議降低對(duì)苯丙酯和對(duì)苯丁酯的濃度限制，他們認(rèn)為這兩種物質(zhì)具有較低的“改變內(nèi)分泌的潛力”[167]。另一方面，在少數(shù)化妝品中，三氯生濃度限于0.3%，在漱口水中濃度限于0.2% [132]。2016年，甲基異噻唑啉酮被禁止使用[146]，幾個(gè)月后，歐盟委員會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)新規(guī)定，限制其在沖洗產(chǎn)品中使用最高濃度為0.0015% [147]。2017年6月，歐盟委員會(huì)發(fā)布了一項(xiàng)法規(guī)草案，建議在關(guān)于化妝品的法規(guī)No. 1223/2009的附件二（禁止物質(zhì)）中對(duì)甲醛進(jìn)行分類[4]。為此，在成品中使用化學(xué)防腐劑在不同地區(qū)受到嚴(yán)格的監(jiān)管。防腐劑安全性試驗(yàn)應(yīng)包括篩選急性毒性、眼睛刺激、原發(fā)性皮膚刺激、皮膚敏感性和基本誘變性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。各種防腐劑的毒性信息的來源是不同的，例如，美國(guó)的PCPC，它在獨(dú)立科學(xué)團(tuán)體的基礎(chǔ)上發(fā)布了被稱為化妝品成分審查（CIR）的安全報(bào)告。因此，歐洲化妝品-個(gè)人護(hù)理協(xié)會(huì)是歐洲的一個(gè)類似的專業(yè)協(xié)會(huì)[168]。
通常情況下，接觸性皮炎（CD）是一種對(duì)應(yīng)用在皮膚表面的物質(zhì)的濕疹反應(yīng)。在美國(guó)，CD影響到大約20%的人口[161,169]。在病理生理學(xué)上，CD可分為過敏性接觸性皮炎反應(yīng)（影響6%的普通人群）和刺激性接觸性皮炎反應(yīng)[170,171]。在為化妝品開發(fā)新的保存系統(tǒng)或選擇現(xiàn)有的保存系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)解決與消費(fèi)者安全評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān)的四個(gè)主要領(lǐng)域：(1)危害識(shí)別：在臨床前和臨床評(píng)估中與給定材料相關(guān)的潛在毒性效應(yīng)；(2)劑量反應(yīng)評(píng)估：了解劑量和效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系；(3)接觸：消費(fèi)者對(duì)產(chǎn)品的實(shí)際使用。事實(shí)上，接觸的程度、持續(xù)時(shí)間、頻率和途徑可能對(duì)化合物的毒性產(chǎn)生重大影響；(4)風(fēng)險(xiǎn)特征：人類接觸一種藥物的已知危害的風(fēng)險(xiǎn)[168]。
4.4.選擇合適的防腐劑
有效保存取決于影響抗菌劑的抗菌效果和物理化學(xué)穩(wěn)定性的幾個(gè)因素[30]?？偠灾?，一種理想的防腐劑應(yīng)是穩(wěn)定的，配伍性好的，低劑量高效的，無害的，符號(hào)化妝品法的，以及實(shí)惠的[137]。
4.4.1.穩(wěn)定性
一些因素諸如在油/水或水/油乳劑中的溶解度和分配，配方的pH，使用時(shí)的溫度，以及防腐劑的揮發(fā)性都會(huì)影響防腐劑的穩(wěn)定性[8，100]。合格的防腐劑必須具備良好的油/水分配系數(shù)，因?yàn)檫@會(huì)增強(qiáng)它在配方水相中的活性[6]。在油/水乳液中，親脂的防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯，將會(huì)分散在油脂相中,因而實(shí)際上產(chǎn)品不具有保存性。此外，防腐劑在疊加產(chǎn)品中的分布會(huì)影響原本效用[30]。因此，pH是一個(gè)可以影響防腐劑穩(wěn)定性的重要參數(shù)，既可以引起其分解，又可以改變其活性[5,6]。例如，對(duì)羥基苯甲酸脂在堿性配方中是無效的，因?yàn)闀?huì)在這個(gè)pH下分解。溴硝丙二醇在高pH時(shí)也在進(jìn)行緩慢的分解。防腐劑中水的影響也十分重要。甲醛釋放體在水溶液中分解緩慢。相比之下，鹽或醇的作用取決于滲透效應(yīng)[5]。
4.4.2.配伍性
一款合適的防腐劑必須與化妝品配方中的化合物配伍，例如表面活性劑、溶劑、染料、香料和其他催化劑[24]。在這方面，一些防腐劑成分會(huì)被某些起拮抗作用的化妝品成分滅活。甲醛受多種有機(jī)化合物的影響，如表面活性劑和非離子蛋白，并可能導(dǎo)致配方中出現(xiàn)不良的副反應(yīng)。某些防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯，其抗菌活性可能被非離子表面活性劑改變。另一方面，高濃度固體礦物（碳酸鹽和硅酸鹽等）或有機(jī)固體（纖維素和淀粉）的存在會(huì)引起防腐劑的吸收。例如，滑石粉會(huì)降低超過90%的羥基苯甲酸酯的抗菌活性[28]。相比之下，多元醇和防曬活性成分等可以與某些防腐劑產(chǎn)生協(xié)同作用[30]。EDTA以與幾種化學(xué)防腐劑的協(xié)同作用而聞名；它破壞了細(xì)菌外部的脂質(zhì)層，增加了其他抗菌化合物對(duì)細(xì)胞的滲透[6]。
物理配伍性也很重要。防腐劑的添加會(huì)影響化妝品的外觀，因此必須是無色無味的[137]。用于包裝化妝品的容器也會(huì)影響防腐劑的濃度和活性。一般來說，親脂性防腐劑被容器吸收的風(fēng)險(xiǎn)比較大。有些容器與某些防腐劑不配伍，如尼龍與苯甲酸酯，聚乙烯與某些酚類化合物、汞和苯甲酸鹽不相容[28]。表2給出了一些美容成分對(duì)保存的影響。
表2.一些化妝品成分對(duì)保存的影響
4.4.3.安全性
很大一部分防腐劑分子量較低，因此在使用化妝品時(shí)可能引起不耐受反應(yīng)。一般來說，化妝品行業(yè)非常關(guān)注尋找有效和無毒的物質(zhì)[137,169]。此外，在生產(chǎn)過程中必須考慮與抗菌藥物處理相關(guān)的安全因素和風(fēng)險(xiǎn)[24]。然而，有時(shí)制造商不遵守防腐劑的允許使用濃度。這些情況的例子包括回收24種化妝品，因?yàn)樗鼈兒屑谆愢缱?.025-0.36%）、甲基二溴戊二腈、三氯生（0.4%）和苯扎氯銨（1%），這些濃度超過了歐洲法規(guī)1223/2009批準(zhǔn)的限度。在另一起事件中，15款化妝品因含有甲基二溴戊二腈而被召回，甲基二溴戊二腈是化妝品中禁止使用的防腐劑。另一種產(chǎn)品含有苯扎氯銨，其濃度比允許的最高濃度高出10倍。此外32款化妝品因甲醛（0.3-25%）濃度超過規(guī)定限值而被召回[2]。
4.4.4.遵守化妝品法律
歐盟和日本通過官方指南公布的正面清單來規(guī)范防腐劑的使用。在歐盟，歐洲議會(huì)和理事會(huì)于2009年11月30日頒布的法規(guī)（EC）No.1123/2009的附件V列出了已批準(zhǔn)的防腐劑及其在制劑中的最高使用濃度[4]。在日本，厚生省《化妝品標(biāo)準(zhǔn)》（2000年第331號(hào)）的附件3列出了經(jīng)批準(zhǔn)可納入化妝品的所有防腐劑[134]。在美國(guó)，沒有指定一個(gè)可用防腐劑的清單。生產(chǎn)者必須負(fù)起對(duì)化妝品安全性的自主責(zé)任。化妝品成分審查（CIR）專家小組審查和評(píng)估化妝品成分的安全性。CIR是一個(gè)由行業(yè)資助的醫(yī)學(xué)和科學(xué)專家組成的獨(dú)立小組，每季度召開一次會(huì)議，根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，以及其他由化妝品行業(yè)自愿提供的文獻(xiàn)，以此評(píng)估化妝品成分的安全性[173]。
4.4.5.成本
化妝品成分的成本是其營(yíng)銷中一個(gè)非常重要的因素。因此，該行業(yè)仍然使用更便宜的成分，而不是昂貴的[174]?；瘖y品的成本受到幾個(gè)因素的影響，包括所使用的原材料的成本、產(chǎn)品的生產(chǎn)、交付和銷售的成本。因此，許多化妝品制造商和原料供應(yīng)商已經(jīng)轉(zhuǎn)向了新興市場(chǎng)，如東盟（東南亞國(guó)家聯(lián)盟）、拉丁美洲、印度和中國(guó)。這些國(guó)家的產(chǎn)品價(jià)格相對(duì)較低，但需求的增加導(dǎo)致整個(gè)市場(chǎng)的價(jià)格不斷上漲。這導(dǎo)致了許多制造商需要降低其產(chǎn)品價(jià)格，以保持競(jìng)爭(zhēng)力。東盟化妝品行業(yè)的客戶也可以從當(dāng)?shù)氐墓?yīng)商那里選擇低成本的替代原料[175]。現(xiàn)在，決定所用原材料最重要的標(biāo)準(zhǔn)是成本、市場(chǎng)價(jià)值和可用性。例如，一些成分的可用性和低成本，如淀粉和許多硬化蛋白[176]?？偟膩碚f，許多消費(fèi)者已經(jīng)從奢侈品牌轉(zhuǎn)向了較低質(zhì)量的產(chǎn)品，包括消費(fèi)者和自有品牌的產(chǎn)品，特別是“30歲以下”的類別[177]。抗菌劑等活性成分的成本在化妝品的營(yíng)銷上并不總是處于劣勢(shì)。一個(gè)很好的例子是用肥皂洗手。在各種健康促進(jìn)運(yùn)動(dòng)[178,179]中，肥皂已被確定為最具成本效益的疾病控制措施。研究表明，洗手每年可以挽救100多萬人的生命，讓其免于因腹瀉疾病和呼吸道感染而死亡，這是發(fā)展中國(guó)家兒童死亡的兩個(gè)主要原因。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，洗手也可以防止傳染性病毒的傳播[178,180]。
4.5.保護(hù)作用機(jī)制
與抗生素作用于微生物生物合成過程的特定部位不同，防腐劑作用于多個(gè)靶點(diǎn)[104,181]。然而，在亞抑制濃度下，防腐劑可能作用于單一的目標(biāo)，從而導(dǎo)致微生物[182]產(chǎn)生抗性。防腐劑可以通過三種途徑穿透革蘭氏陰性菌的細(xì)胞包膜：(1)親水途徑，通過孔蛋白；(2)疏水途徑，通過脂質(zhì)雙分子層；(3)自我促進(jìn)，這涉及到與相鄰脂多糖（LPS）分子結(jié)合的二價(jià)陽離子的位移，從而破壞外膜的結(jié)構(gòu)并暴露出磷脂雙層區(qū)域[182]。
4.5.1.有機(jī)酸
有機(jī)酸具有廣泛的抗菌譜。每種酸的活性因幾種內(nèi)在或外在因素而變化，包括pH變化[126]。有機(jī)酸通過多種機(jī)制抑制微生物的生長(zhǎng)，包括 (1)外部環(huán)境的酸化使其不利于微生物的生長(zhǎng)；用于這一目的的酸有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸[183]；(2)通過不帶電的有機(jī)酸滲透細(xì)胞，使細(xì)胞質(zhì)酸化，其中內(nèi)部pH誘導(dǎo)它們解離成陰離子，從而降低內(nèi)部pH值；這影響了參與糖酵解、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能酶的等電pH（有機(jī)酸，如丙酸、苯甲酸、甲酸、山梨酸）[126]；(3)改變質(zhì)膜的流動(dòng)性，這通常是通過中鏈或長(zhǎng)鏈有機(jī)酸來實(shí)現(xiàn)的(例如，山梨酸)[126,184]；(4)通過帶負(fù)電荷的陰離子酸的絡(luò)合作用，螯合和消除關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)性微量元素或微生物外殼的金屬離子[183]；(5)抑制細(xì)胞代謝酶，如山梨酸抑制富馬酸酶、天冬氨酸酶和琥珀酸脫氫酶，或苯甲酸抑制一些氨基和氧酸的主動(dòng)運(yùn)輸[126,182,183]。
4.5.2.醇類和酚類
醇類和酚類物質(zhì)是具有有效抗菌性能的物質(zhì)。它們起殺菌作用，特別是對(duì)耐酸桿菌。酒精的作用機(jī)制與蛋白質(zhì)變性或抑制蛋白質(zhì)合成有關(guān)。Santos等人[186]研究了苯酚誘導(dǎo)假單胞菌KT2440對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂質(zhì)、氨基酸、能量、核苷酸代謝以及分裂和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中涉及的蛋白質(zhì)相對(duì)豐度的影響。在低濃度下，苯甲醇和苯氧乙醇可誘導(dǎo)細(xì)菌的膜裂解。因此，它們可以通過與氨基酸殘基結(jié)合來使蛋白質(zhì)變性[187,188]。苯氧乙醇在低濃度時(shí)也也會(huì)使質(zhì)子運(yùn)動(dòng)力消散。O-苯基苯酚通過抑制金黃色葡萄球菌中賴氨酸的生物合成來抑制肽聚糖的生物合成[189]。
低濃度的三氯生通過與FabI 的NAD+形成非共價(jià)配合物，抑制分枝桿菌中細(xì)菌脂肪酸生物合成酶(FabI或InhA（2-反式烯酰?；d體蛋白還原酶）[190]。然而，在高濃度下，它誘導(dǎo)K+泄漏，通過影響RNA和蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致細(xì)胞裂解[191,192]。反過來，對(duì)羥基苯甲酸酯的作用機(jī)制是：(1)通過與游離氨基酸，特別是谷氨酸和天冬氨酸反應(yīng)[193]，抑制蛋白質(zhì)合成（包括關(guān)鍵酶，如ATP酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶）；(2)抑制DNA和RNA 的合成[194]；(3)影響通過膜運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[195]；(4)允許細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物的泄漏與機(jī)械敏感通道的相互作用[196]；(5)抑制真菌中線粒體的氧消耗[197]。
4.5.3.醛類和甲醛釋放劑
醛可以與生物分子上的化學(xué)基團(tuán)（氨基、羧基、硫醇基、羥基、亞氨基和酰胺取代基）發(fā)生反應(yīng)，包括蛋白質(zhì)和DNA。蛋白質(zhì)與甲醛的交聯(lián)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，導(dǎo)致不可逆的化學(xué)修飾，從而抑制代謝和細(xì)胞分裂[182,198]。
甲醛釋放劑通過釋放甲醛來對(duì)細(xì)菌細(xì)胞起作用。盡管如此，甲醛釋放劑也可以反應(yīng)并進(jìn)行分解[199,200]。一般來說，它們的生物殺滅作用是導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)交聯(lián)，以及RNA和DNA的交聯(lián)。Kireche等證明了一些甲醛釋放劑（DMDM乙內(nèi)酰脲、溴硝醇和甲胺）與氨基酸和蛋白質(zhì)的反應(yīng)性與甲醛釋放無關(guān)[199]。5-溴-5-硝基-1,3-二惡烷和溴硝醇的抗菌活性是由于它們對(duì)蛋白硫醇的氧化，從而抑制酶活性和微生物生長(zhǎng)[201]。
4.5.4.異噻唑啉酮
異噻唑啉酮是氧化劑，對(duì)蛋白質(zhì)具有氧化作用，特別是氧化半胱氨酸上的巰基。這一特點(diǎn)抑制了酶代謝以及造成細(xì)胞壁和膜上的結(jié)構(gòu)蛋白功能失調(diào)[188]。
4.5.5.雙胍類
在雙胍類藥物中，洗必泰是一種帶正電荷的化合物，可與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜和細(xì)菌壁結(jié)合，造成細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。洗必泰能促進(jìn)自身的吸收，從而到達(dá)靶細(xì)胞。在低濃度時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞滲透調(diào)節(jié)和代謝能力喪失，而在非常高的濃度時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致膜完整性完全喪失，并導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)凝固[181,182]。
4.5.6.季銨鹽化合物（QAC）
QACs通過破壞細(xì)菌或酵母的質(zhì)膜和革蘭氏陰性桿菌外膜的脂質(zhì)雙分子層的穩(wěn)定性來發(fā)揮其抗菌活性。季銨鹽的正電荷與磷脂的主要極性基團(tuán)（負(fù)電荷）結(jié)合，隨后疏水（烷基鏈）基團(tuán)作用于膜的疏水核心（脂肪酸鏈），從而破壞脂質(zhì)和膜蛋白之間的相互作用[150]。QACs的影響程度是基于它們的濃度，其中：(1)在低濃度時(shí)，使細(xì)胞喪失調(diào)節(jié)離子滲透能力；(2)在中等濃度時(shí)，它們破壞膜相關(guān)系統(tǒng)，如呼吸、溶質(zhì)運(yùn)輸和細(xì)胞壁生物合成；(3)在高濃度下，它們通過形成膠束聚集物來溶解細(xì)胞膜成分[123]。綜上所述，QACs的抗菌活性主要涉及細(xì)胞膜完整性的破裂和細(xì)胞內(nèi)容物的泄漏[202]。QACs還可以通過誘導(dǎo)超微結(jié)構(gòu)變化使結(jié)構(gòu)蛋白和酶變性[150]。十六烷基三甲基溴化銨通過與核酸結(jié)合而對(duì)DNA產(chǎn)生影響，引發(fā)其沉淀[203]。
4.5.7.氮化合物
在含氮化合物中，吡啶硫酮鋅具有廣泛的抗菌和抗真菌活性。其作用機(jī)制包括：(1)抑制通過膜的轉(zhuǎn)運(yùn)和膜去極化；(2)抑制跨膜質(zhì)子運(yùn)動(dòng)力；(3)作為金屬?gòu)?fù)合物發(fā)揮作用[204,205]。
三氯卡班化合物抑制許多革蘭氏陽性菌的生長(zhǎng)，包括MRSA和萬古霉素耐藥腸球菌，但對(duì)革蘭氏陰性菌沒有作用。然而，事實(shí)證明真菌對(duì)其的抵抗力更強(qiáng)[128,206]。三氯卡班是一種苯胺類物質(zhì)，可以通過破壞膜的半透性而作用于膜。它還可以增加對(duì)氯離子的滲透性，在氯化銨中誘發(fā)原生質(zhì)體的裂解。
吡羅克酮乙醇胺鹽是一種抗真菌化合物，具有減少馬拉色菌的微生物定植的能力[208]。它可以穿透細(xì)胞膜，與鐵（Fe2+和Fe3+）形成復(fù)合物，抑制真菌線粒體中的能量代謝[209]。
4.5.8.重金屬衍生物
銀離子可以導(dǎo)致：(1)與呼吸鏈酶的巰基相互作用從而抑制呼吸作用[210]；(2)膜損傷[211]；(3)產(chǎn)生活性氧（ROS）和干擾DNA復(fù)制[212]；(4)破壞質(zhì)子運(yùn)動(dòng)力[213]。
4.5.9.無機(jī)化合物
無機(jī)化合物具有防腐作用，特別是細(xì)菌對(duì)亞硫酸鹽衍生物最敏感。亞硫酸鹽對(duì)醋酸菌、乳酸菌和革蘭氏陰性腸道病原體也有活性[214]。SO2·H2O通過微生物膜被動(dòng)擴(kuò)散[157]。亞硫酸鹽的作用機(jī)制與以下有關(guān)：(1)與細(xì)胞三磷酸腺苷（ATP）反應(yīng)；(2)阻斷胱氨酸二硫鍵，抑制多種細(xì)胞代謝酶（包括糖酵解）[158]。
4.6微生物對(duì)防腐劑的抗藥機(jī)制
防腐劑在化妝品中的使用濃度很低，以盡量減少對(duì)消費(fèi)者的毒性風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種微小的添加量卻是引起微生物抗性的主要因素。此外，污染率，目標(biāo)類型，溫度、環(huán)境條件和接觸時(shí)間是影響微生物耐藥性的其他因素。微生物對(duì)防腐劑的抗性可認(rèn)為是防腐劑的失效、防腐劑功效的降低或微生物的耐受性增強(qiáng)[215]。一般來說，細(xì)菌內(nèi)孢子（包括芽孢桿菌和梭菌）是最具耐藥性的形式。相比之下，分枝桿菌（由于細(xì)胞壁的組成）比革蘭氏陰性細(xì)菌更具抵抗力，是對(duì)防腐劑最敏感的細(xì)菌[182]。
為了更好地了解對(duì)防腐劑的抗性的出現(xiàn)，目前已經(jīng)進(jìn)行了許多研究，這被認(rèn)為是限制防腐劑使用的一個(gè)全球性問題。最近對(duì)當(dāng)前問題的關(guān)注和致力尋找潛在解決方案，如替代防腐劑，是解決方案的強(qiáng)有力支撐。新抗菌劑的開發(fā)對(duì)于解決抗性現(xiàn)象至關(guān)重要。由于防腐劑的使用和耐藥性的發(fā)展之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。新型保存形式，如基于新出現(xiàn)的天然產(chǎn)品的保存形式，是非常必要的。此外，在生態(tài)進(jìn)化動(dòng)態(tài)的基本軸線和微生物物種的相互作用之間建立直接聯(lián)系構(gòu)成了未來的研究需求，這對(duì)于解決抗菌劑抗性問題至關(guān)重要。
4.6.1有機(jī)酸
微生物對(duì)有機(jī)酸的抗性機(jī)制可能與以下方面有關(guān)。(1) 有機(jī)酸的降解；例如山梨酸可被某些青霉菌降解為1,3-戊二烯，苯甲酸可被幾種假單胞菌和鈣質(zhì)酸桿菌代謝[216]；(2) 微生物對(duì)酸性介質(zhì)的適應(yīng)（酵母菌只適應(yīng)小鏈脂肪酸），可能是使用H+-ATP酶泵（即細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)進(jìn)出細(xì)胞的分子運(yùn)輸。在這種情況下，它們運(yùn)輸質(zhì)子（H+）以維持pH值），通過積累陰離子來緩沖酸性pH值或者合成酸休克蛋白[183]。
4.6.2.醇類和酚類
這類防腐劑中研究最多的是三氯生和對(duì)羥基苯甲酸酯。微生物對(duì)三氯生的抗性的幾種機(jī)制如下：(1）大腸桿菌中三氯生（FabI）靶標(biāo)的修飾[217]；(2)激活外排泵(跨膜蛋白，通過消耗ATP能量提供主動(dòng)運(yùn)輸，排出細(xì)胞內(nèi)不需要的分子。它們?cè)诖竽c桿菌[218]、腸道沙門氏菌血清型鼠傷寒桿菌[219]、鮑曼不動(dòng)桿菌[220]、空腸彎曲桿菌[221]和嗜麥芽窄食單胞菌[222]中通過非特異性機(jī)制發(fā)揮作用；(3)群體運(yùn)動(dòng)[223]。微生物通過以下方式對(duì)對(duì)羥基苯甲酸酯產(chǎn)生抗性：(1)酯酶水解成4-羥基苯甲酸后的酶失活[224]；(2)過度表達(dá)流出泵基因[225]；(3)孔蛋白缺乏[226]。
4.6.3.醛和甲醛釋放劑
對(duì)于甲醛，目前只發(fā)現(xiàn)了兩種抗性機(jī)制：細(xì)胞的不滲透性和酶的失活。分枝桿菌可以通過改變阿拉伯半乳聚糖和阿拉伯甘露聚糖組分的單糖來降低戊二醛的通透性[227]。因此，革蘭氏陰性菌的脂多糖可以降低戊二醛的通透性。此外，細(xì)菌可以通過甲醛脫氫酶的酶促降解來抵抗甲醛[228]。
4.6.4.雙胍類
革蘭氏陰性菌的脂多糖是影響氯己定滲透性的因素[229]。報(bào)道最多的導(dǎo)致氯己定耐藥性的機(jī)制是外排泵[230]。QACA蛋白（季銨鹽化合物A蛋白）是研究最廣泛的QAC流出物系統(tǒng)，它與氯己定的耐藥性增加有關(guān)[181]。
4.6.5.季銨類化合物（QAC）
革蘭氏陰性菌的外膜和脂多糖可能是對(duì)QACs 產(chǎn)生高抗性的原因[182]。銅綠假單胞菌通過改變其脂肪酸組成和磷脂來改變其外膜的超微結(jié)構(gòu)[231]。
微生物對(duì)QACs的抗性機(jī)制是不同的，它可以具體化為以下幾點(diǎn)：(1)減少外膜的孔蛋白表達(dá)（外膜蛋白：OmpC、OmpF和OmpA）[219]；(2)外排泵基因突變超表達(dá)，特別是基因QacA/B、QacC/D、Ebr、QacG、QacH、QACE?1、MdeA、ANorA、AorB、金黃色葡萄球菌中的ACRAB-TolC、AcrEF-TolC、YhiUV-TolC、EmrE、YdhE、MdfA、OqxAB和TehA，大腸桿菌中的NorM，李斯特菌中的MdrL和Lde，粘質(zhì)沙雷氏菌中的SdeXY，銅綠假單胞菌中的PmpM[150,182,232]。這些蛋白的基因可以只對(duì)QACs表達(dá)，或通過交叉抗性對(duì)其他抗菌劑表達(dá)。
4.6.6.重金屬衍生物
酶失活是微生物通過還原為非活性金屬而產(chǎn)生的一種抗性機(jī)制。有機(jī)汞裂解酶（MerB）是一種能裂解有機(jī)汞化合物的碳-汞鍵的酶[234]。此外外排泵（如MerE、MerC和MerF）是抗有機(jī)汞的另一種機(jī)制[213]。
5.結(jié)論
抗菌功效被認(rèn)為是化妝品防腐劑的主要功能。然而，這些成分的潛在毒性是化妝品行業(yè)應(yīng)該關(guān)注的一個(gè)問題。因此，有必要繼續(xù)尋找無毒和有效的防腐劑。由于最有效的防腐劑往往最具有毒性，法規(guī)限制甚至禁止使用這些防腐劑，但同時(shí)又要求化妝品產(chǎn)品不受污染。因此，化妝品制造商正在尋求新的保存策略，以兼容法規(guī)要求，同時(shí)在微生物和毒理學(xué)方面提供更安全的產(chǎn)品。另一方面，防腐劑的活性范圍有限，取決于目標(biāo)物種和微生物的形式（孢子、霉菌、革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、酵母、霉菌），這鼓勵(lì)制造商使用它們的混合物?？傊瘖y品微生物學(xué)家面臨著巨大的挑戰(zhàn)，通過合適的標(biāo)準(zhǔn)、新的系統(tǒng)或改進(jìn)已經(jīng)實(shí)施的策略來尋找新的替代防腐劑。
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作者：Noureddine Halla, Isabel P. Fernandes, Sandrina A. Heleno, Patrícia Costa,Zahia Boucherit-Otmani,1 Kebir Boucherit,1 Alírio E. Rodrigues, Isabel C. F. R. Ferreira, and Maria Filomena Barreiro
出處：Molecules. 2018 Jul; 23(7): 1571.
DOI：10.3390/molecules23071571
翻譯：楊錦岳，劉暢，眭林輝，
印文波，李涵，張芷瑄，
陳佳昊，張巧，楊開泰
徐州工程學(xué)院21、22級(jí)化妝品專業(yè)
主編：陳立瑩，基礎(chǔ)研究工程師
編輯：林沛東，項(xiàng)目工程師
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