膽汁淤積肝臟疾病是一種因各種內(nèi)外原因，導(dǎo)致有毒膽汁酸過度積累或膽汁流量改變，膽管和肝細胞受損的肝臟疾病，膽汁淤積本身也會進一步加重肝臟的損害[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國慢性肝病住院患者膽汁淤積肝臟疾病的發(fā)生率高達10.26%，在原發(fā)硬化性膽管炎患者中發(fā)生率高達75%，肝硬化中可達47.76%[2]。
在膽汁淤積疾病過程中，膽汁酸是膽汁的重要成分，約占膽汁固體成分的85%，膽汁酸在肝臟合成后，進入膽管分泌到膽囊，后進入小腸參與食物消化，最后大部分膽汁酸在回腸末端重新吸收，通過門靜脈返回肝臟，另有5%的膽汁酸通過糞便排出[3]，這個過程為膽汁酸的肝腸循環(huán)。因此，任何造成膽汁酸平衡失調(diào)的因素都能導(dǎo)致膽汁淤積的形成。膽汁酸通過肝腸循環(huán)將腸道與肝臟連接起來，腸道菌群可調(diào)節(jié)經(jīng)肝臟合成排入腸道的膽汁酸，同時腸道菌群的結(jié)構(gòu)和分布又受膽汁酸的影響。
腸道菌群失調(diào)與膽汁淤積性肝病密切相關(guān)[4]，由于肝臟和腸道經(jīng)膽管、門靜脈和體循環(huán)進行雙向交流[5]，因此腸道菌群失調(diào)可能通過腸-肝軸引起肝臟的炎癥性疾病[6]。研究表明，腸道菌群失調(diào)，腸內(nèi)代謝產(chǎn)物包括腸源性毒素和微生物代謝物通過門靜脈進入肝臟，引起肝細胞炎癥損傷，激活肝臟免疫應(yīng)答機制，從而導(dǎo)致肝功能改變[7]。此外，腸道微生物在肝臟病理生理過程中發(fā)揮重要作用，能夠通過改變腸道通透性、調(diào)節(jié)膽堿代謝、調(diào)節(jié)膽汁酸代謝等來改善肝臟炎癥和（或）纖維化[8]。
傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論將膽汁淤積歸屬于“黃疸”范疇，處方數(shù)據(jù)挖掘研究表明，治療淤膽型肝炎的中藥復(fù)方湯劑中最常用的中藥之一為赤芍，使用頻率高達82.61%[9]。赤芍為毛茛科芍藥屬植物芍藥的干燥根，性涼能瀉肝膽之熱，味苦可入膽而益膽汁，《神農(nóng)本草經(jīng)》中述其“主邪氣腹痛，除血痹，破堅積，寒熱疝瘕，止痛，利小便”[10]。
“瘀”貫穿淤膽型肝炎始終，使用赤芍可清利肝膽熱毒、改善脈道瘀阻的狀態(tài)；現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實，大劑量赤芍可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運蛋白的表達，并調(diào)節(jié)膽汁酸組成和含量，從而改善膽汁淤積[11]。其主要活性成分芍藥苷于1963年作為一種單萜苷首次從芍藥中分離得到[12]，芍藥苷可以改善大鼠肝組織淤膽型炎癥、壞死和膽管增生[13-14]。表明赤芍中的主要效應(yīng)成分芍藥苷具有顯著的保肝利膽作用，能夠通過抗氧化、抗凋亡、抗炎等具體的通路發(fā)揮效應(yīng)，然而對芍藥苷與腸道菌群的調(diào)節(jié)關(guān)聯(lián)卻少有研究。
因此，本研究采用α-異硫氰酸酯（α-isothiocyanate，ANIT）致大鼠急性肝內(nèi)膽汁淤積模型對芍藥苷進行藥效學(xué)評價，進而通過考察芍藥苷對大鼠腸道菌群的影響來研究其作用機制，為芍藥苷通過調(diào)節(jié)腸道菌群從而改善膽汁淤積提供科學(xué)依據(jù)。
如圖1所示，自第4天造模后，與對照組比較，各組大鼠體質(zhì)量均降低；第7天，與對照組比較，模型組大鼠體質(zhì)量顯著降低（P＜0.01）；與模型組比較，芍藥苷高、中劑量組和UDCA組大鼠體質(zhì)量均明顯升高（P＜0.05、0.01）。
對照組大鼠膽汁體積流量為（21.44±0.66）μL/min；模型組大鼠膽汁體積流量為（7.11±0.36）μL/min，與對照組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）；芍藥苷高劑量組膽汁體積流量為（17.15±0.19）μL/min，與模型組比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。表明芍藥苷高劑量可以有效改善膽汁淤積大鼠膽汁體積流量。
如表1所示，與對照組比較，模型組大鼠血清中肝功能指標ALT、AST、γ-GT活性與膽汁淤積指標DBIL、TBIL、TBA水平均明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組大鼠血清中肝功能指標ALT、AST、γ-GT活性與膽汁淤積指標DBIL、TBIL、TBA水平均明顯降低（P＜0.01），且呈劑量相關(guān)性。
如圖2所示，對照組大鼠肝臟組織結(jié)構(gòu)正常，肝細胞索狀排列整齊，肝細胞間肝竇明顯，未見明顯組織病理損傷改變；模型組大鼠肝細胞萎縮呈嚴重長梭狀形態(tài)，肝竇和匯管區(qū)見炎性細胞浸潤，匯管區(qū)見膽管上皮細胞及纖維細胞增生；芍藥苷高劑量組大鼠肝臟組織可見炎性細胞浸潤；芍藥苷中劑量組大鼠肝細胞萎縮，纖維細胞增生，見有肝竇和匯管區(qū)見炎性細胞浸潤；芍藥苷低劑量組大鼠肝細胞空泡變性可見，肝竇和匯管區(qū)見炎性細胞浸潤，匯管區(qū)見膽管上皮細胞及纖維細胞增生；UDCA組大鼠肝組織匯管區(qū)可見少量炎性細胞浸潤，肝竇內(nèi)可見數(shù)個灶性炎性細胞浸潤區(qū)。
對對照組、模型組、芍藥苷高劑量組樣本進行16S rRNA檢測，3組大鼠腸道菌群測序結(jié)果中，高質(zhì)量序列數(shù)目為2 377 872，堿基數(shù)目為1 005 993 655，平均長度為418 bp，序列長度分布在400～440 bp（圖3-A），符合16S rRNA V3～4要求，可知后續(xù)分析較為可靠，測序結(jié)果能夠反映樣本的真實情況。物種分類注釋圖表明腸道菌群各分類單元門、綱、目、科、屬、種水平的ASV/OTU數(shù)（圖3-B）。統(tǒng)計后得，對照組、芍藥苷高劑量組、模型組門水平及以下ASV/OTU數(shù)分別為2204、2223、2413，屬水平ASV/OTU數(shù)分別為623、632、659。
如圖4-a所示，Shannon和Simpson指數(shù)表征多樣性，與對照組比較，模型組Shannon和Simpson指數(shù)均升高；與模型組比較，芍藥苷高劑量組Shannon和Simpson指數(shù)均降低，群落多樣性降低，表明芍藥苷能夠降低膽汁淤積大鼠腸道菌群多樣性。Pielou’s evenness指數(shù)表征均勻度，與對照組比較，模型組Pielou’s evenness指數(shù)升高；與模型組比較，芍藥苷高劑量組Pielou’s evenness指數(shù)降低，表明芍藥苷能夠降低膽汁淤積大鼠腸道菌群均勻度。豐度等級曲線反映各樣本中ASV/OTU豐度的分布規(guī)律，各組在橫軸上的范圍較大且平緩下降，表明各組大鼠腸道菌群物種豐富度高和物種分布均勻（圖4-b）。物種累積曲線隨樣本量的增加，曲線始終保持上升趨勢，表明樣本量還須補充（圖4-c）。
β多樣性分析可比較不同樣本腸道菌群的物種多樣性，探索各組菌群組成的差異性。Adonis顯示組間差異大于組內(nèi)差異（R2＝0.201、P＝0.001），提示各組腸道菌群結(jié)構(gòu)具有顯著差異性。主坐標分析（principal coordinates analysis，PCoA）與非量度多維尺度分析（non-metric multidimensional scaling，NMDS）如圖5所示，各組內(nèi)樣本點相對聚集，說明各組組內(nèi)樣本點之間的變異度較小；組間較為離散，說明各組組間樣本具有物種差異，NMDS結(jié)果的stress值＝0.156＜0.2，表明NMDS分析的結(jié)果可靠。提示芍藥苷高劑量一定程度上可以調(diào)節(jié)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群組成變化。
（1）門水平下各組腸道菌群組成及物種豐度分析
如圖6-a、b所示，各組大鼠菌群優(yōu)勢種類差異不大，主要由厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）等構(gòu)成，其中厚壁菌門與擬桿菌門比例最高，占80%以上。與對照組比較，模型組擬桿菌門、變形菌門相對豐度顯著升高（P＜0.01），厚壁菌門相對豐度顯著降低（P＜0.05）；與模型組比較，芍藥苷高劑量組擬桿菌門相對豐度顯著降低（P＜0.01），厚壁菌門、放線菌門相對豐度顯著升高（P＜0.05、0.01），厚壁菌門與擬桿菌門比值（F/B）升高。表明芍藥苷能夠調(diào)控ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群優(yōu)勢物種厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門的群落豐度。
（2）屬水平下各組腸道菌群組成及物種豐度分析
如圖6-c、d所示，各組大鼠菌群優(yōu)勢種類分布列有前20種，菌屬組成所占百分比不同，其中乳桿菌屬Lactobacillus、異桿菌屬Allobaculum、布勞特氏菌屬Blautia、顫螺菌屬Oscillospira、梭菌屬Clostridium是相對豐度前5位的菌屬。與對照組比較，模型組異桿菌屬、布勞特氏菌屬、擬桿菌屬Bacteroides相對豐度顯著升高（P＜0.05）；與模型組比較，芍藥苷高劑量組異桿菌屬、布勞特氏菌屬相對豐度顯著升高（P＜0.05），顫螺菌屬、瘤胃球菌屬Ruminococcus相對豐度顯著降低（P＜0.05、0.01）。表明芍藥苷能夠調(diào)控ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群優(yōu)勢物種異桿菌屬、布勞特氏菌屬、顫螺菌屬的群落豐度。
為了進一步比較樣本間的物種組成差異，使用熱圖進行物種組成分析對各樣本的物種豐度分布趨勢進行展示。以屬水平的分類單元組成作為分析對象，平均豐度前50位的屬水平的豐度數(shù)據(jù)繪制熱圖（圖6-e）。
為直觀展示菌群物種的重要性，排序繪制帶柱狀圖的熱圖，將重要性前100的物種從上到下，在影響分組的重要性上依次遞減，重要性靠前的物種可認為是組間差異的標志物種（圖7-I）。通過標志物種差異分析（LDA effect size，LEfSe），LEfSe分析結(jié)果包括3部分：一是顯著差異物種LDA值分布柱狀圖（圖7-II），展示各個組內(nèi)顯著富集的標志物種及其重要性程度，LDA效應(yīng)量＞2以及P＜0.05具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，可見對照組具有豐度差異的物種為：
螺旋體門（p-Spirochaetes）、螺旋體目（o-Spirochaetales）、螺旋體科（f-Spirochaetaceae）、螺旋體綱（c-Spirochaetes）、密螺旋體屬（g-Treponema）、副帕拉普氏菌屬（g-Paraprevotella）；芍藥苷高劑量組具有豐度差異的物種為紅蝽菌目（o-Coriobacteriales）、紅蝽菌科（f-Coriobacteriaceae）、紅蝽菌綱（c-Coriobacteriia）、多爾氏菌屬（g-Dorea）、羅爾斯頓菌屬（g-Ralstonia）；模型組具有豐度差異的物種為糞熱桿菌屬（g-Coprothermobacter）、熱脫硫桿菌科（f-Thermodesulfobiaceae）、熱袍菌綱（c-Thermotogae）、熱袍菌目（o-Thermotogales）、熱袍菌科（f-Thermotogaceae）、熱袍菌（p-Thermotogae）、熱袍菌科（g-S1）、副擬桿菌屬（g-Parabacteroides）、紫胞菌科（f-Porphyromonadaceae）、嗜熱厭氧菌目（o-Thermoanaerobacterales）、梭狀芽孢桿菌MBA08（Bacteria-MBA08）。
二是物種分類學(xué)分枝圖，將LDA值圖中各組樣品中標志物種進一步按照分類學(xué)層次進行分布，由內(nèi)至外輻射的圓圈代表了由門至屬（或種）的分類級別（圖7-III）。三是組間豐度柱狀圖，將不同分組樣品中的標志物種進一步組間比較，如圖8所示，與對照組比較，模型組紅蝽菌綱、梭狀芽孢桿菌MBA08、多爾氏菌屬、紫胞菌科、熱袍菌綱相對豐度上升，羅爾斯頓菌屬、副帕拉普氏菌屬、螺旋體綱相對豐度下降；與模型組比較，芍藥苷高劑量組紅蝽菌綱、多爾氏菌屬、羅爾斯頓菌屬相對豐度上升，梭狀芽孢桿菌MBA08、紫胞菌科、熱袍菌綱相對豐度下降。此外，對照組與芍藥苷高劑量組HP組梭狀芽孢桿菌MBA08、紫胞菌科、熱袍菌綱相對豐度極低，其中梭狀芽孢桿菌MBA08、熱袍菌綱相對豐度在對照組中并無體現(xiàn)，為膽汁淤積大鼠腸道菌群顯著標志物種。
KEGG數(shù)據(jù)庫的核心為生物代謝通路分析數(shù)據(jù)庫，如圖9所示，3組大鼠腸道菌群KEGG通路主要富集在代謝、遺傳信息處理2大代謝通路方面，功能類別主要富集在碳水化合物代謝、氨基酸代謝、輔酶因子和維生素代謝、萜類多酮類代謝、脂質(zhì)代謝等。
在基礎(chǔ)研究中，ANIT引起動物的肝臟中出現(xiàn)各種生物化學(xué)和組織病理學(xué)變化，包括膽管上皮和膽管上皮細胞壞死，因此被廣泛用于誘發(fā)膽汁淤積。早期有關(guān)ANIT誘導(dǎo)膽汁淤積模型的研究中，ANIT可能通過消耗肝細胞或膽管上皮細胞的還原型谷胱甘肽或其他硫醇而引起毒性，進而引起動物的肝臟中出現(xiàn)各種生物化學(xué)和組織病理學(xué)變化，包括膽管上皮和膽管上皮細胞壞死，從而造成肝功能損傷[15]。AST、ALT、γ-GT、TBIL、DBIL、TBA是臨床診斷肝功能的重要指標，反映了肝臟生理病理狀況，肝臟受損時，以上指標會明顯升高。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠血清中肝功能相關(guān)指標明顯升高，肝臟病理切片觀察到肝細胞萎縮呈嚴重長梭狀形態(tài)，肝竇和匯管區(qū)見炎性細胞浸潤，匯管區(qū)見膽管上皮細胞及纖維細胞增生，膽汁體積流量明顯降低，表明本研究中ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積明顯。
芍藥在中醫(yī)中廣泛用于腦血管疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和肝臟疾病的治療[16]，其味酸，故能入肝以生肝血，味苦故能入膽而益膽汁，味酸而兼苦，且又性涼，又善泄肝膽之熱。同時現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實芍藥活性成分不僅有保肝作用，還能減輕膽汁淤積癥狀[17]。芍藥中提取的主要生物活性成分芍藥苷因其對肝臟具有強大的療效，深有藥用研究價值而深受關(guān)注[18]，但芍藥苷抗膽汁淤積的具體作用機制尚不清楚。
本研究結(jié)果顯示，給予不同劑量的芍藥苷干預(yù)1周后，大鼠血清中肝功能指標AST、ALT、γ-GT活性與膽汁淤積指標TBIL、DBIL、TBA水平呈劑量相關(guān)性降低，肝臟組織病理損傷明顯減輕，肝小葉內(nèi)肝細胞腫脹變性得到緩解，肝竇內(nèi)炎性細胞浸潤、匯管區(qū)炎性細胞浸潤和纖維組織增生均減少。膽汁淤積是由各種復(fù)雜原因?qū)е掠卸灸懼岱e聚，造成膽汁體積流量改變。芍藥苷高劑量組膽汁體積流量較模型組明顯升高，表明芍藥苷能夠改善膽汁淤積狀況，這也體現(xiàn)了芍藥能夠疏肝利膽退黃的功效。上述結(jié)果說明芍藥苷在治療膽汁淤積癥狀時有一定療效。
本研究成功建立了ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠模型，并基于16S rRNA技術(shù)評價芍藥苷對膽汁淤積大鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，從腸道菌群角度初步探討芍藥苷改善膽汁淤積的作用機制。多樣性分析表明膽汁淤積疾病進展過程會伴隨腸道菌群失調(diào)，高劑量的芍藥苷一定程度上可以調(diào)節(jié)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群組成及結(jié)構(gòu)變化。
進一步對各組腸道菌群組成及物種豐度進行分析，門水平上，相較于對照組，模型組擬桿菌門、變形菌門豐度顯著升高；相較于模型組，芍藥苷高劑量組擬桿菌門豐度顯著降低，厚壁菌門、放線菌門豐度顯著升高。屬水平上，相較于對照組，模型組異桿菌屬、布勞特氏菌屬、擬桿菌屬豐度顯著升高；相較于模型組，芍藥苷高劑量組異桿菌屬、布勞特氏菌屬豐度顯著升高，顫螺菌屬、瘤胃球菌屬豐度顯著降低。
LEfSe組間標志物種差異分析結(jié)果顯示，與對照組比較，模型組紅蝽菌綱、梭狀芽孢桿菌MBA08、多爾氏菌屬、紫胞菌科、熱袍菌綱相對豐度升高，羅爾斯頓菌屬、副帕拉普氏菌屬、螺旋體綱相對豐度下降；與模型組比較，芍藥苷高劑量組紅蝽菌綱、多爾氏菌屬、羅爾斯頓菌屬相對豐度升高，梭狀芽孢桿菌MBA08、紫胞菌科、熱袍菌綱相對豐度下降，并發(fā)現(xiàn)梭狀芽孢桿菌MBA08、紫胞菌科、熱袍菌綱為膽汁淤積大鼠腸道菌群顯著標志物種。大鼠腸道菌群KEGG功能富集差異分析表明，菌群功能類別主要富集在碳水化合物代謝、氨基酸代謝、輔酶因子和維生素代謝、萜類多酮類代謝、脂質(zhì)代謝等。
腸道微生態(tài)紊亂引起腸道內(nèi)潛在有害物質(zhì)如病原菌、內(nèi)毒素、炎癥因子等增加，導(dǎo)致腸道上皮細胞間緊密連接破壞，腸道滲透性增加以及腸黏膜結(jié)構(gòu)改變，繼而通過門靜脈作用于肝臟，促進肝臟炎癥[19]。近年研究強調(diào)了微生物組和腸道屏障在肝臟疾病中的作用，導(dǎo)致將腸-肝軸概念作為一種常見的致病原理和潛在的治療靶點[20]，通過抗生素、益生菌等調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)減少有害菌和有害物質(zhì)產(chǎn)生，或通過改善腸道屏障減少腸道細菌及有害物質(zhì)進入肝臟，或調(diào)節(jié)肝臟免疫功能增加其抗菌反應(yīng)[21]。
人體和大鼠腸道內(nèi)細菌多半屬于厚壁菌門和擬桿菌門，顯著影響機體生理功能，F(xiàn)/B變化作為一種生物失調(diào)標志與多種疾病進展相關(guān)[22-23]，如在間充質(zhì)干細胞移植治療四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷實驗中，治療組F/B值升高[24]，在本研究中，芍藥苷高劑量組主要表現(xiàn)為厚壁菌門相關(guān)菌群增加，擬桿菌門相關(guān)菌群減少，F(xiàn)/B值升高。變形菌門屬于對宿主有害的內(nèi)毒素產(chǎn)生菌，在本研究中，膽汁淤積大鼠腸道菌群豐度較高。乳桿菌屬是最主要的益生菌類群之一，研究表明，在膽總管結(jié)扎誘導(dǎo)的膽汁淤積小鼠中，乳桿菌通過作用于法尼醇X受體-成纖維細胞生長因子15信號通路抑制膽汁酸合成，從而減少膽汁酸分泌，并增強膽汁酸排泄，從而防止膽汁酸誘導(dǎo)的小鼠過度肝損傷和纖維化[25]，更有報道突出了乳酸桿菌對膽汁淤積小鼠腸道和肝臟穩(wěn)態(tài)的潛在治療效果[26]。
布勞特氏菌屬、異桿菌屬廣泛分布于哺乳動物的糞便和腸道，并顯示出潛在的益生菌特性[27]，在緩解炎癥疾病和代謝紊亂方面發(fā)揮著有利作用，對特定微生物具有抗菌活性[28]。研究發(fā)現(xiàn)，布勞特氏菌屬能夠產(chǎn)生短鏈式脂肪酸以維持腸道黏膜屏障的完整性，且通過相關(guān)性分析，布勞特氏菌與血清中ALT、γ-GT活性呈負相關(guān)[29]。
顫螺菌屬、布勞特氏菌屬、瘤胃球菌屬、羅氏菌屬Roseburia等腸道微生物通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸為腸上皮細胞提供能量和營養(yǎng)，能夠恢復(fù)腸道黏膜[30]。梭菌屬通過7α-脫羥基化將未結(jié)合的初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，臨床研究表明膽汁淤積患者梭菌屬豐度低于正常組[31]，本研究發(fā)現(xiàn)，相較于對照組和芍藥苷高劑量組，ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群梭菌屬豐度低。羅氏菌屬豐度與葡萄糖和脂質(zhì)代謝之間存在關(guān)聯(lián)，且具有預(yù)防免疫性肝損傷和改善保護性修復(fù)腸道屏障的功能[32]。
擬桿菌屬抑制腸道微生物群衍生的7α-脫羥基酶對膽酸向脫氧膽酸的轉(zhuǎn)化[33]。膽汁淤積大鼠腸道菌群顯著標志物種紫胞菌科豐度的增加、血漿內(nèi)毒素水平的升高和肝臟炎癥與慢性肝病的并發(fā)癥密切相關(guān)[34]。另外，布勞特氏菌屬豐度與胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝的負面影響顯著正相關(guān)，瘤胃球菌屬可以降解抗性淀粉，從而增加腸道能量吸收[35]，本研究中3組大鼠腸道菌群KEGG功能富集主要在代謝通路方面，因此芍藥苷可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群豐度影響碳水化合物、氨基酸及脂質(zhì)等的代謝，從而減輕膽汁淤積性肝損傷。
本研究通過大鼠體質(zhì)量變化、血清肝功能與膽汁淤積指標、膽汁酸體積流量測定及肝臟病理切片等一系列綜合評定芍藥苷對ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠藥效學(xué)研究，結(jié)果均表明芍藥苷可以有效緩解由于膽汁淤積導(dǎo)致的肝損傷，減少肝內(nèi)膽汁淤積帶來的危害。此外，通過腸內(nèi)容物菌群測序分析，膽汁淤積疾病進展過程會伴隨腸道菌群的失調(diào)，且高劑量的芍藥苷一定程度上可以調(diào)節(jié)ANIT誘導(dǎo)的膽汁淤積大鼠腸道菌群組成及結(jié)構(gòu)變化，F(xiàn)/B值升高，降低腸道有害菌擬桿菌門及膽汁淤積大鼠腸道菌群顯著標志物種梭狀芽孢桿菌MBA08、紫胞菌科、熱袍菌綱豐度，提升腸道有益菌厚壁菌門、布勞特氏菌屬、異桿菌屬豐度，促進膽汁淤積大鼠腸道菌群向正常水平恢復(fù)。綜上，芍藥苷對膽汁淤積的治療作用與其對膽汁淤積大鼠腸道菌群失調(diào)的改善作用具有相關(guān)性。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：吳和霏，章方玲，鄧昕雨，李煜兵，陳 沅，胡啟超，馬 驍，趙艷玲．芍藥苷通過調(diào)控腸道菌群改善α-異硫氰酸酯誘導(dǎo)膽汁淤積大鼠的作用機制研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(22): 7091-7101 .
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