《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》封面
想象一下，有一種細(xì)胞可以在腦癌患者的腦中“穿梭”，捕捉癌細(xì)胞并且消滅它們，在完成“使命”后，悄悄消失，是不是很神奇呢？可謂是“事了拂衣去，深藏功與名”。這種頗具俠客精神的細(xì)胞的“真實(shí)身份”就是神經(jīng)干細(xì)胞，它真的有這么厲害嗎？
2月1日，北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的Shawn Hingtgen教授將他們的研究成果作為封面文章發(fā)表在了《科學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。他們利用細(xì)胞重編程技術(shù)，將人的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為誘導(dǎo)性神經(jīng)干細(xì)胞（iNSCs），利用它攜帶藥物，這種治療方法讓膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠腦內(nèi)的腫瘤縮小到原來(lái)的2-5%，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間[1]！
Shawn Hingtgen教授
包括腦瘤在內(nèi)的一些癌癥，它們會(huì)產(chǎn)生化學(xué)信號(hào)，吸引干細(xì)胞靠近。我們知道，干細(xì)胞的再生功能能夠幫助修復(fù)受損細(xì)胞和組織，有科學(xué)家認(rèn)為，干細(xì)胞可能會(huì)在信號(hào)的誘導(dǎo)下，將腫瘤識(shí)別成受損需要愈合的傷口，利用了這一點(diǎn)，使得干細(xì)胞分化出癌細(xì)胞，繼而擴(kuò)散。于是就有研究人員受此啟發(fā)，想能不能讓干細(xì)胞作為“臥底”，深入普通藥物不能進(jìn)入的“細(xì)枝末節(jié)”處，殺死癌細(xì)胞，阻止擴(kuò)散呢？
Hingtgen教授也想到了這一點(diǎn)，他在眾多候選中選擇了神經(jīng)干細(xì)胞，神經(jīng)干細(xì)胞是專(zhuān)能干細(xì)胞，只能分化成各類(lèi)神經(jīng)細(xì)胞，因此不用擔(dān)心它們被癌細(xì)胞“拐跑”，分化為癌細(xì)胞。在一年前的研究中，Hingtgen教授用成纖維細(xì)胞重編程得到了iNSCs，并且證實(shí)了它們可以移動(dòng)至大腦任意一處，“追蹤”癌細(xì)胞。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)iNSCs進(jìn)行了基因工程改造后，除了“追蹤”的本領(lǐng)，它們還獲得了產(chǎn)生一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的因子的能力，這種因子叫做TRAIL。用iNSCs治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的生存率提高了160-220%！這些成果發(fā)表在了2016年2月的《自然通訊》雜志上[2]。
重編程得到的人源神經(jīng)干細(xì)胞
不到一年的時(shí)間里，Hingtgen教授帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)又取得了新的進(jìn)步。他們不僅用人的皮膚細(xì)胞成功得到了iNSCs，而且只需要4天的時(shí)間就可以做到。Hingtgen教授說(shuō)：“‘速度’是至關(guān)重要的，過(guò)去我們需要幾個(gè)星期的時(shí)間才能將人類(lèi)的皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，但是腦癌患者沒(méi)有那么多時(shí)間可以等，所以我們開(kāi)發(fā)出了新方法，足夠快，也足夠簡(jiǎn)單，讓患者可以很快就用上?！?/p>
傳統(tǒng)的誘導(dǎo)成熟細(xì)胞重編程成為干細(xì)胞要用到四種因子：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc，也就是“山中因子”，這是當(dāng)年山中伸彌教授的研究成果。而Hingtgen教授只用到了其中的一個(gè)——Sox2，在實(shí)驗(yàn)中，將人的皮膚細(xì)胞與Sox2因子共同培養(yǎng)，研究人員觀察到，到48小時(shí)，細(xì)胞形態(tài)就開(kāi)始發(fā)生變化，逐漸形成神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)球（神經(jīng)干細(xì)胞在體外擴(kuò)增培養(yǎng)的表現(xiàn)形式）。經(jīng)過(guò)追蹤，研究人員發(fā)現(xiàn)，直到第10天，細(xì)胞依然穩(wěn)定的保持在神經(jīng)干細(xì)胞狀態(tài)不發(fā)生改變。
從左至右依次為： 人的成纖維細(xì)胞（皮膚細(xì)胞是其中一種）、2天后開(kāi)始產(chǎn)生的神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)球、熒光染色的神經(jīng)干細(xì)胞
對(duì)得到的iNSCs進(jìn)行基因工程改造后得到了可以產(chǎn)生TRAIL因子的干細(xì)胞（h-iNSCTE–sTR），用這些干細(xì)胞，研究人員對(duì)移植了人的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的小鼠進(jìn)行了注射。他們發(fā)現(xiàn)，未接受治療的小鼠存活天數(shù)平均為25天，而接受了治療的小鼠則為51天，它們的存活天數(shù)增加了50%！而且，研究人員觀察到，接受了治療的小鼠的腫瘤縮小到了未接受治療小鼠的1/50-1/20不等！
有了這個(gè)鼓舞人心的結(jié)果，研究人員又琢磨，如果讓干細(xì)胞荷載藥物，會(huì)不會(huì)比產(chǎn)生TRAIL因子的治療效果好呢？小鼠會(huì)不會(huì)活得更久呢？于是他們選擇了一種前體藥物（前體藥物是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾后得到的，在體外沒(méi)有生物活性或活性很低，在體內(nèi)隨著代謝，經(jīng)過(guò)酶的催化等才能釋放出活性藥物，發(fā)揮藥效。前體藥物增加了藥物的生物利用度和靶向性，降低了藥物的毒副作用。）進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，在治療結(jié)束后，接受治療的小鼠的平均存活天數(shù)達(dá)到了67天 ！這一結(jié)果顯然超過(guò)了TRAIL因子的效力。
I為對(duì)照組，J為接受荷載著前體藥物的干細(xì)胞注射的腦內(nèi)熒光染色圖，綠色熒光為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
最后，研究人員們模擬了臨床上的治療過(guò)程，先對(duì)小鼠進(jìn)行了腫瘤切除，然后再注射荷載了前體藥物的干細(xì)胞。結(jié)果顯示，接受了干細(xì)胞注射的小鼠腫瘤的復(fù)發(fā)速度減慢，復(fù)發(fā)瘤的大小相較未接受注射的小鼠小3.5倍，接受了注射的小鼠的最長(zhǎng)生存期超過(guò)了70天。
對(duì)于這一系列的研究成果，來(lái)自維克森林再生醫(yī)學(xué)研究所的癌癥生物學(xué)家Frank Marini對(duì)《科學(xué)》雜志表示，盡管他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，但是他認(rèn)為這是一個(gè)“偉大的開(kāi)始”，因?yàn)橹委熼_(kāi)始很快，效率也相對(duì)較高[3]。同時(shí)Marini指出，后續(xù)還需要研究人員對(duì)干細(xì)胞究竟能延伸多遠(yuǎn)進(jìn)行嚴(yán)格的測(cè)試。Hingtgen教授也表示，他們計(jì)劃在一到兩年內(nèi)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，使用患者自身的皮膚細(xì)胞，盡量避免免疫排斥問(wèn)題，以及對(duì)干細(xì)胞注射量的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。
這是首次，研究人員將人類(lèi)的干細(xì)胞與腦癌治療聯(lián)系到一起，Hingtgen教授認(rèn)為，“我們?cè)趯⑺優(yōu)檎嬲闹委煼椒ǖ穆飞弦呀?jīng)邁近了一大步，這會(huì)為腦癌的治療帶來(lái)不小的改變。”
參考資料：
[1] Tumor-homing cytotoxic human induced neural stem cells for cancer therapy
[2] Therapeutically engineered induced neural stem cells aretumour-homing and inhibit progression of glioblastoma
[3] http://www.sciencemag.org/news/2017/02/reprogrammed-skin-cells-shrink-brain-tumors-mice
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